在全球范围内，女性承担着绝大部分的避孕节育任务。从口服避孕药、宫内节育环、输卵管结扎到皮下埋植，一系列避孕措施都是针对女生的。有社会调查显示，如今越来越多的男性愿意共同承担避孕节育任务。然而，男性避孕方法还仅局限于输精管结扎、避孕套等，至今并没有一种具有临床应用潜质的男性口服避孕药。 其实，对男性避孕药的探索早在几十年前就已开始，但迄今尚未批准任何药物。正在进行临床试验的化合物大多针对男性性激素——睾丸激素，这种激素类避孕药物可能导致激素副作用，如体重增加、抑郁、低密度脂蛋白胆固醇增加等。寻找一种副作用小并有效的男性避孕药物，仍然备受讨论和关注。避孕药物（图片来源：站酷海洛） 近日，在美国化学学会（ACS）的春季会议上，来自明尼苏达大学的科研人员在会议报告中介绍，其开发了一种非激素男性避孕药，可有效防止小鼠怀孕，并且避免激素相关的副作用。 长期以来，人们一直认为维生素 A 对男性生育能力至关重要，维生素 A 缺乏的饮食会导致雄性哺乳动物不育。视黄酸是维生素 A 在体内的代谢产物之一，在细胞生长、分化（包括精子形成）和胚胎发育中起重要作用。视黄酸受体 α（RARα）是结合视黄酸的三种核受

学习压力大，工作强度高，长期焦虑让人「吃不好」、「睡不好」！近年来，科学家们研究发现慢性压力下造成的焦虑、抑郁等负面情绪，会进一步导致代谢失衡现象，然而其内在的神经机制并不明确。3 月 22 日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所、深港脑科学创新研究院杨帆课题组在 Nature 旗下神经科学领域著名期刊 Molecular Psychiatry《分子精神病学》发表最新研究成果。研究团队发现慢性压力应激下，大脑中下丘脑腹内侧核（Ventromedial hypothalamus, VMH）神经元的簇状放电参与了焦虑与能量代谢的调控作用。该研究成果不仅深入解析了压力应激导致焦虑与代谢异常的神经机制，也为干预焦虑应激等相关疾病提供新的干预策略。深圳先进院杨帆研究员为论文的独立通讯作者，深圳先进院邵杰博士、博士生高大双与副研究员刘运辉为共同第一作者，深圳先进院为论文第一单位。 神经元会「放电」 随着生活节奏的加快，几乎每个人都会经历不同程度的焦虑，而长期处于这种焦虑情绪不仅会影响心理健康，通常也会引起食欲下降、内分泌紊乱、代谢异常等生理问题。 为什么焦虑的人会食欲下降，从而导致代

德国慕尼黑大学的研究团队使特异性CAR-T细胞共表达CXCR6，使其在胰腺癌肿瘤位置积累，增强对肿瘤细胞的识别和裂解，进而提高对胰腺癌的治疗效果。众所周知，过继性细胞疗法治疗实体瘤时，转导后的T细胞很难在肿瘤组织部分积累，进而治疗效果受到限制。在此，德国慕尼黑大学的研究团队发现：CXCR6的配体CXCL16在人和小鼠的胰腺癌肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞中都是高度表达的，所以研究团队想在表达特异性CAR的T细胞表面同时表达CXCR6，看是否能增强其对胰腺癌肿瘤细胞的识别和裂解，进而对胰腺癌有更好的治疗效果。研究团队在建立的皮下胰腺癌肿瘤小鼠模型、原位胰腺癌肿瘤小鼠模型和患者来源的异种移植瘤小鼠中进行实验，可以发现共表达CXCR-6的T细胞相比较而言会表现出增强的瘤内积累，具有更持久的抗肿瘤活性，进而延长动物的生存时间。最后研究团队提出：通过在特异性CAR T细胞上共表达肿瘤特异性的趋化因子受体，是增强获得性免疫疗法治疗实体瘤的一种新策略。研究团队为了确定胰腺癌小鼠模型中合适的趋化因子靶点，使用QPCR的方法定量不同趋化因子的RNA水平。实时荧光定量PCR（Quantitative Real

大阪大学的学者们构建来源不同的铰链区和跨膜结构区，形成不同的CAR结构，来分析其结构与功能的关系。发现铰链结构域会调节CAR信号的阈值，跨膜结构域通过CAR表达水平来调节CAR的信号量。目前嵌合抗原受体T细胞疗法已显示出显著的临床治疗效果，然而其强大的抗肿瘤能力可能会导致严重的不良反应。为了确保CAR-T治疗的安全性和有效性，了解CAR的结构和功能的关系是很重要的。来自大阪大学药学院的研究团队想要弄清楚CAR结构中铰链区和跨膜结构的功能，设计了不同结构的CAR，并分析他们的表达水平和抗原特异性活性。首先，大阪大学的学者们构建了一个最基础的CAR结构，具有铰链区、跨膜结构区和来自CD3ζ的信号转导区。之后学者们构建了六个CAR结构，其铰链或铰链/跨膜结构域分别来自CD4、CD8α和CD28。结果发现：CAR在T细胞上的表达水平和稳定性主要受跨膜结构域的影响而非铰链结构域；大多数CAR- T细胞的抗原特异性功能是取决于其CAR- T细胞的表达水平。然而，铰链区分别来自CD8α和CD28的两种CAR，他们的表达水平相同但在功能上有显著差异。实验表明，铰链结构域会调节CAR信号的阈值，跨膜结构

来自纽约癌症中心的学者，对 396 例乳腺癌组织免疫组化染色 GD2 靶点，其结果与临床病理特征、生存结果进行相关性分析，结果支持 GD2 可以作为潜在治疗靶点。双唾液酸神经节苷脂 GD2 是一种细胞表面相关抗原，在神经外胚层来源的肿瘤上表达，可作为某些癌症类型的免疫治疗靶点。但目前关于乳腺癌和 GD2 表达相关性的研究资料较少，来自纽约癌症中心的学者们研究了 GD2 作为潜在靶向治疗中生物标志物的可能性。研究团队收集了 396 例不同组织学类型的乳腺癌组织，用抗 GD2 3F8 单克隆抗体队整个肿瘤切片和组织微阵列做免疫组化，得到 GD2 的表达强度的结果，并分析其与临床病理特征和生存结果的相关性。结果共有 134 例（占总数35%）乳腺癌组织是 GD2 阳性，中位 H 得分为 100。从抗 GD2 3F8 的染色结果看，染色位置主要在细胞质和核周，显示为颗粒状，并几乎全部染色出现在肿瘤区域。研究团队发现：GD2 阳性与肿瘤组织学类型、低分级、雌激素受体阳性、低分期和多发性肿瘤显著相关。GD2 阳性和 GD2 阴性肿瘤患者的无事件生存率和总生存率无显著差异。研究团队得到的结果可以支持

厦门大学的研究团队评估了 EGFR 作为三阴乳腺癌免疫治疗靶点的可能性，通过体内实验和体外实验的结果得出，EGFR CAR-T 细胞展示出对三阴乳腺癌细胞强大的杀伤效果和潜力，提出 EGFR CAR-T 可以进一步向临床方向进行探索，获益更多的患者。三阴乳腺癌（TNBC）以其侵袭性强、复发快速和预后效果差而闻名。目前以嵌合抗原受体 T (CAR-T)细胞为首的免疫疗法，已经成为治疗 TNBC 的一种有效工具，而其中肿瘤特异性抗原的选择和 CAR 结构的设计成为 CAR-T 治疗的挑战。中国厦门大学药物科学学院的研究团队已经发现表皮生长因子受体（EGFR）在三阴乳腺癌肿瘤位置高表达，并设计了靶向EGFR 的第三代 CAR 结构。随后用 EGFR CAR 慢病毒（EGFR CAR-T）感染原代T淋巴细胞生产 CAR-T，分别在体外和体内评估了 CAR-T 对 TNBC 的疗效。通过RNA测序分析揭示了 EGFR CAR-T 细胞中激活的信号通路情况。结果发现：第三代 EGFR CAR-T 细胞在体外对 TNBC 肿瘤细胞有很强的特异性抑制作用，而对正常的乳腺上皮细胞或雌激素受体阳性的乳腺癌

北京生物研究所的团队优化了 CAR-T 生产的电转染条件，可以在 6 天内生产出对肿瘤细胞有正常杀伤效果的 CAR-T 细胞。无论做基础研究还是在临床的免疫治疗中，拥有一套关于人原代T细胞工程的有效基因转导系统是十分重要的。假病毒系统和电转染是目前最流行的基因转导策略，但与病毒颗粒介导的方法相比，电转染理论上更安全，因为它没有使转导的基因整合到宿主基因组上。此外，电转导具有方便、快捷的有点，使其更有吸引力。在此，北京生物研究所的研究者开发了一种用于生产嵌合抗原受体(CAR)-T 细胞的电转染方法。结果发现：T 细胞的激活对于转染有着极大的影响，使T细胞激活最多三天可很大地提高转染效率。此外，外部电场的强度、电转的细胞数量和 DNA 的初始量都会显著影响转染结果。电穿孔过程中所施加的电压会影响质粒的渗透，并与电转后的活细胞数呈负相关。质粒的浓度越高，转染效率越高，但会降低细胞活性。对于单激活细胞而言，细胞密度的增加会提高电转后的细胞活性。研究团队评估了两个临床相关因素的影响，分别是在培养基中补充血清和外周血淋巴细胞分离后立即冷冻保存，对于电转效率的影响。研究团队发现，在使用无异源物的培养

2022 年 3 月 22 日，浙江大学医学院王青青教授、来利华副教授与浙大医学院附属二院丁克峰教授团队合作在 Molecular Cell 在线发表 Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m6A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells 研究论文，揭示肿瘤微环境中积累的乳酸，以蛋白乳酸化修饰（lactylation）的形式调控 RNA 甲基转移酶 METTL3 介导的肿瘤浸润髓系细胞（tumor-infiltrating myeloid cells, TIMs）的 N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）修饰，促进 TIMs 的免疫抑制功能，介导肿瘤的免疫逃逸。肿瘤浸润髓系细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages, TAMs)、髓系来源抑制性细胞 (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)、肿瘤相关中性粒细胞 (tumor-a

导读 至今，距离胰岛素发现已有 100 年之久，糖尿病检测和治疗方法也得到了发展，如连续血糖监测仪、胰岛素泵等，但这些仍然不是彻底治愈疾病的手段。 近几十年来，胰岛移植作为一种潜在的糖尿病根治的方法已经取得了重大进展，但该方法的主要局限来自单个供体的移植往往不足以实现受体的胰岛素独立供应，而解决供体供应问题的一种策略是集中来自多个供体的胰岛，通过一次注射获得高剂量的胰岛，从而提高疗效、降低风险。但是胰岛 β 细胞的保存难以超过多天，限制了这种实验性疗法的使用。 超低温储存，可以实现活细胞和组织的长期储存和现货供应。其中，一项占领导地位的技术叫做 「玻璃化」（vitrification），即将生物材料快速冷却到玻璃态（glassy state，或称混凝态）。目前，玻璃化技术也已被人体冷冻公司应用于人脑的冷冻保存。但器官的低温保存技术仍然存在难题，如解冻过程中会产生结晶，对组织细胞造成损伤，使其破裂。截至目前，还没有一项公开发表的技术能够在临床可应用的方案中同时实现胰岛低温保存和恢复后的功能行使。 近日，为了实现这一目标，来自明尼苏达大学的研究团队建造了一种装置，可以测量细胞在冻结时收缩然

古时便有彭祖八百岁的传说，人类一直未停止对青春永驻、长生不老的追求。如何活得更健康、活得更久，是科学家们探索的谜题。 本周学术君继续带来最新一周的 CNS 科研进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature：全基因组筛选鉴定 T 细胞增殖调控因子 利用癌症患者体内 T 细胞进行细胞治疗能有效抗癌，然而关于 T 细胞功能研究甚少，需多关注其应用安全性。 2022 年 3 月 16 日，美国纽约基因组研究中心 Neville E. Sanjana 研究组以及 Mateusz Legut 联合在 Nature 杂志上发表研究论文 A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation。 该研究使用条形码人类基因组开放阅读框慢病毒文库，展开全基因组大规模筛选，寻找促进 T 细胞功能的正向调控因子，发现 MAPK3、CD59、转录因子 BATF 以及 IL12B 和 IL23A 等多种细胞正向因子促进 T 细胞增殖，为优化和改善 T 细胞治疗提高新策略！图 1：来源 Nature 2. STTT：使用基因编辑系统治

导读 2021 年 10 月 4 日，瑞典卡罗琳医学院宣布, 将 2021 年诺贝尔生理学或医学奖授予 David J. Julius 和 Ardem Patapoutian, 以表彰他们在痛觉和触觉领域研究方面所作出的贡献。其中，Ardem Patapoutian 教授使用压敏细胞发现了一类新型传感器，可以对皮肤和内部器官中的机械刺激做出反应，这种全新的、完全未知的机械敏感离子通道被称为 Piezo1，随后，第二个相关的基因 Piezo2 也被发现。 在包括人类在内的脊椎动物中，Piezo2 直接介导了我们的触觉感知，而 Piezo2 的突变或者缺失，则会引发明显的触觉缺陷，而且患者对震动、触碰的敏感性会显著降低。 此前，有研究发现 Piezo2 的触觉感应蛋白不仅存在于手指中，而且还存在于肠道中。更加有意思的是，最近发现 Piezo2 似乎在机体便秘发生过程中扮演着重要角色。 近日，来自福林德斯大学等机构的研究人员在 Gastroenterology 杂志发表了题为 Diminished Piezo2-Dependent Tactile Sensitivity Occurs in

饮食习惯是代谢健康的重要决定因素。而现在的一些不良饮食习惯，包括高脂肪食物和不间断的零食，已经成为一些慢性疾病发展的重要因素。 在人类的发展历程中，伴随着主动或被动的间断性禁食。早期的人类无法获得没有中断的食物供应。同时，几个历史悠久的民族也都有各种间断性禁食的习俗，比如中国的过午不食，辟谷，穆斯林的斋月等。 近些年，一些节食方案，如总热量限制和间歇性禁食，都已被证明能够改善代谢健康。同时，相较于只限制总热量，间歇性禁食对健康表现出更大的益处。近年来，众多针对间歇性禁食的研究，证明了这种饮食方式对于减轻体重，改善胰岛素敏感性，降低血压等方面有众多益处。基于这些研究，国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上的一篇文章推荐将时间限制性进食作为改善健康的优选节食方式。 其中，有一种间歇性禁食方案，要求将每天吃饭的时间限制在 6～8 小时之内。相对于隔日禁食方案（每 48 小时中只能有 12 小时能够自由进食），前者更容易实施。那每天吃饭的这 6～8 小时应该放在哪个时间段呢？ 北京协和医院毛一雷、杨华瑜课题组经过对现有文献系统性的分析比较之后，发现人们常用的两种时间限制性进食——禁食早餐和禁食

别说话先了解一下外源基因在细胞中的表达可分为两大类。一、瞬时表达瞬时表达外源DNA不整合到宿主染色体中，虽然可以达到高水平表达，但通常只持续几天。瞬时表达所需的人力和时间比稳定表达少，但因为DNA摄入率和表达水平在不同实验中差异较大，不长久也不稳定。二、稳定表达稳定表达外源DNA整合到宿主细胞染色体上，或者相当于附加子可持续存在，可使宿主细胞长期表达目的基因。然而，外源基因整合进宿主染色体上的几率很小，通常发生 ...

随着人口老龄化社会的到来，我国前列腺癌的发病率和死亡率增长迅猛[1]。在上海等地区，前列腺癌的发病率已经超过肝癌，是男性高发癌症之一。 然而前列腺癌早期筛查尚未普及，我国初诊患者多为晚期前列腺癌，因此我国前列腺癌死亡率远高于西方发达国家。2022 年相关统计数据显示，我国每年新增前列腺癌患者 125,646 人，而美国每年新增患者 216,900 人；但是我国因前列腺癌去世的患者每年高达 56,239 人，远高于美国的死亡人数（34,611）[2]。开发晚期前列腺癌治疗的新策略是前列腺癌基础研究和临床研究共同关注的重要问题。 雄激素是驱动前列腺癌进展的重要促癌因子。人体内的雄激素主要源于睾丸分泌的睾酮（testosterone）和肾上腺分泌的脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）[3]。在临床实践中，去势治疗能够抑制睾酮产生；药物阿比特龙（abiraterone）能够抑制 DHEA 产生，然而治疗耐受依然不可避免。寻找驱动前列腺癌持续进展的新促癌代谢物、解析前列腺癌适应机体代谢重塑的机制研究将为晚期前列腺癌治疗提供潜在的新靶点。 2022 年 3 月 15

众所周知，光线会影响睡眠，但越来越多的人养成了开灯睡觉的睡眠习惯，或是暴露于人造光源之中，如室内的发光设备或是室外透进的光源，殊不知开灯睡觉的后果令人担忧…… 此前，发表在 JAMA Internal Medicine 上的一项研究，通过观察大量在睡眠期间暴露于光线的健康人，发现夜晚开灯睡觉更易导致超重和肥胖，但这背后的机制尚未明了。 2022 年 3 月 14 日，发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一篇以 light exposure during sleep impairs cardiometabolic function 为题的研究发现：夜间睡眠期间暴露于中等亮度的环境照明会损害睡眠期间的心血管功能并增加次日早上的胰岛素抵抗，从而增加患心脏病和糖尿病的风险。图 1：研究成果（图源：PANS） 本研究中，共有 20 名健康成年人参与了这项平行小组研究设计。他们被随机分为昏暗光线组（n = 10，连续两晚在 < 3lx 的昏暗光线下睡觉）和中等光线组（n = 10，一晚在 < 3lx 的昏暗光线下睡觉，随后一晚在 100lx 的中等光线下睡觉）（如图 2）。两组

如何拯救衰老？衰老的秘密是什么？在这些问题上，科学家们不遗余力地探索答案。有假说指出，限食条件下许多动物的代谢率降低，而限食会显著延长动物寿命，暗示衰老和寿命可能与代谢率有关。 然而，代谢率的变化通常伴随着体温的变化，所以很难区分两者单独对寿命的影响。 北京时间 3 月 15 日凌晨，深圳理工大学（筹）药学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院医药所能量代谢研究中心首席科学家约翰·罗杰·斯彼克曼（John Roger Speakman）团队联合温州大学赵志军教授团队、聊城大学、英国阿伯丁大学等单位的合作成果发表于《自然—代谢》。该研究成果厘清了代谢率与体温对寿命的影响，揭示了在特定条件下，体温对寿命的影响更大。衰老问题上，代谢与体温孰轻孰重？ 衰老是一个复杂的生命过程，影响衰老和寿命的因素有很多。 许多自然现象表明，代谢率低的动物比代谢率高的动物寿命更长。以小鼠为例，其组织水平的代谢率大约是大象的 30 倍，小鼠的寿命大约 3 年，而大象的寿命大约 80 年。 尽管不同物种之间的比较存在较大差异性，但同类物种中的研究也发现，低代谢率的动物，寿命更长。 代谢与体温有着密切关系。如运动状

告别了令人瑟瑟发抖的寒冬，转眼间已是春暖花开的三月。微风加暖阳，正是做科研、写论文的好天气。本周学术君继续带来 CNS 最新科研进展，助力大家勇攀科研高峰！1. PNAS：无需精子参与！单个卵细胞培育能够活到成年的小鼠孤雌生殖是一种仅从雌性配子中产生后代的方式，但因基因组印记引起的问题而受到限制。2022 年 3 月 7 日，上海交通大学魏延昌团队在 PNAS 杂志上发表了研究论文 Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes。该研究产生了来自单个未受精卵母细胞的活哺乳动物后代，诞生的小鼠能够正常地活到成年，该成果通过七个印记控制区域的靶向 DNA 甲基化重写而成功实现！图 1：来源 PNAS2. Nature Communications：开发出更为安全的 Cas9 变体 Cas9TXCRISPR-Cas 作为重要的基因编辑工具，在基础科研以及临床应用方面均有广阔的应用前景。2022 年 3 月 8 日，北京大学胡家志教授团队在 Nature Communications 杂志上发表了研究论文

导读 在哺乳动物中，新生命开始于精子成功地与卵细胞相遇，形成受精卵，然后子代携带分别来自双亲的部分遗传物质。长久以来，这都是自然界中哺乳动物繁衍后代的定律，也是维持种群的重要方式。 在哺乳动物中，父系和母系基因组之间的精细协调对胚胎的发育至关重要，一些父系甲基化印迹控制区（imprinting control regions, ICRs），包括 H19 和 Gtl2，它们在胚胎发育中发挥调控基因的作用；母系甲基化 ICRs，如 Igf2r，Snrpn，Kcnq1ot1 和 Peg10 等也已被证明在胎儿以及出生后生长发育的调节中发挥关键作用。这些研究共同说明了哺乳动物胚胎发育过程是收到来自父系和母系的双重调控，而且是必需的。 孤雌生殖，是一种仅从未受精的卵母细胞产生后代的方式，这种繁衍后代的方式在鱼类和爬行动物中是比较普遍的，但在哺乳动物中的自然生殖中尚未见到相关报道。 2022 年 3 月 7 日，上海交通大学附属仁济医院等单位的研究团队在 PNAS 杂志发表了题为 Viable offspring derived from single unfertilized mammalian

根据巴尔的摩马里兰大学医学中心的一份声明，57 岁的晚期心脏病患者 David Bennett，历史上第一个接受转基因猪心脏移植的病人，于美国当地时间 3 月 8 日去世。图源：University of Maryland Medical Center 致敬伟大的病人—Bennett Bennett 先生于今年 1 月 7 日，在马里兰大学医学中心接受了转基因猪心脏移植手术，在手术后存活了两个月。几天前，病人的病情开始恶化。在明确病人无法康复后，医生对其采取了姑息治疗。在 Bennett 生命的最后几个小时，能够与家人进行交流。 「我们对失去 Bennett 先生感到震惊。事实证明，他是一位勇敢而高尚的病人，一路战斗到最后。我们向他的家人表示最诚挚的哀悼。Bennett 先生因其勇气和坚定的求生意志而为全世界数百万人所熟知」，此次猪心脏手术移植手术的主刀医生 Bartley P. Griffith 博士这样说道。Griffith 博士是马里兰大学医学院移植外科的 Thomas E. 和 Alice Marie Hales 杰出教授和心脏异种移植项目的临床主任。 马里兰大学医学中心心脏异

导读 衰老过程通常被认为是疾病和死亡的主要危险因素。不过，在同一实际年龄（Chronological Age, CA）下，不同人群、器官、组织的衰老速率是不同的。因此，生物年龄（Biological Age, BA）又被用来评估人体真实的衰老速率。 20 世纪 70 年代，生物年龄的概念就已经出现，并一直被研究。然而，早期的研究要么专注于开发估算衰老指数的方法，要么专注于利用体外组织和细胞培养来研究衰老生物标志物。因此，目前仍然缺乏以人群为基础的精确估计人体器官和系统的衰老率的相关研究。 尽管当前有多种用于测量身体年龄的手段，以不同的指标作为判断标准，如骨龄、基础代谢、记忆力、柔韧度等，但这些测量手段的准确性仍有待考量。 2022 年 3 月 8 日，深圳华大基因研究院院长徐迅领导的国际团队在 Cell Reports 发表了题为 Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study 的文章。在本研究中，他们使用生物标志物、统计模型和其他技术开发了测量各种器官系统生物年龄的工