诺奖蛋白新发现！经常便秘的人，可能是肠道里少了这种蛋白……

导读

2021 年 10 月 4 日，瑞典卡罗琳医学院宣布, 将 2021 年诺贝尔生理学或医学奖授予 David J. Julius 和 Ardem Patapoutian, 以表彰他们在痛觉和触觉领域研究方面所作出的贡献。其中，Ardem Patapoutian 教授使用压敏细胞发现了一类新型传感器，可以对皮肤和内部器官中的机械刺激做出反应，这种全新的、完全未知的机械敏感离子通道被称为 Piezo1，随后，第二个相关的基因 Piezo2 也被发现。

在包括人类在内的脊椎动物中，Piezo2 直接介导了我们的触觉感知，而 Piezo2 的突变或者缺失，则会引发明显的触觉缺陷，而且患者对震动、触碰的敏感性会显著降低。

此前，有研究发现 Piezo2 的触觉感应蛋白不仅存在于手指中，而且还存在于肠道中。更加有意思的是，最近发现 Piezo2 似乎在机体便秘发生过程中扮演着重要角色。

近日，来自福林德斯大学等机构的研究人员在 Gastroenterology 杂志发表了题为 Diminished Piezo2-Dependent Tactile Sensitivity Occurs in Aging Human Gut and Slows Gastrointestinal Transit in Mice 的文章，他们通过对人类肠道样本和小鼠进行研究后发现，肠道中 Piezo2 的水平随着年龄的增长而降低，如果 Piezo2 蛋白从肠嗜铬细胞细胞中去除，小鼠的肠道运动就会减慢，导致便秘。

图片来源：Gastroenterology

主要研究内容

Piezo2 在人肠嗜铬细胞中表达

前期的研究发现，肠嗜铬细胞（Enterochromaffin cell, EC）产生的血清素在肠道收缩时被释放，以增强肠道运动。Piezo2 最近也被确定为小鼠 EC 细胞中的一种重要的机械力传感器。但目前还没有关于人 EC 细胞的力学传感，以及 Piezo2 在其中的作用及其与体内肠道运动的相关性的研究。

因此，研究人员首先检测了 EC 细胞中 Piezo2 的表达。他们发现，在人回肠和结肠的部分，的确在部分 EC 细胞中发现了 Piezo2 的表达，以此证实了此前关于 Piezo2 在人类小肠中的表达的报道。此外，Piezo2 的表达沿回肠隐窝-绒毛轴分布，但主要分布在结肠隐窝的下半部分，表明了其在胃肠道的机械感应能力的潜在差异。同时，这一结果也进一步支持了 50 年前形成的假设，即机械感觉上皮细胞主要存在于隐窝-绒毛轴的底部。

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此外，在所有表达血清素的细胞中，回肠中约 55.5% 表达了 Piezo2，在结肠中约 23.3% 表达了 Piezo2。然而，这种共定位在衰老的人类肠道样本中出现的频率较低，而且在结肠中存在随着年龄增长，EC 细胞 Piezo2 表达百分比显著下降的趋势。总之，这些结果表明，EC 细胞在人类结肠机械敏感性会随着年龄增长而出现相应损失。

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Piezo 通道介导人类肠嗜铬细胞血清素的释放

随后，研究人员用碳纤维安培法测定了人体肠道黏膜中血清素的实时释放。结果发现在 Piezo 抑制剂 GsMTx4 处理后，回肠中观察到血清素峰值的释放被显著抑制。在人结肠样本中也观察到了相同的反应，在 Piezo 抑制剂处理下，结肠中血清素的峰值释放和稳态释放都在显著下降。

此外，研究中还发现机械刺激的血清素释放与人结肠年龄呈负相关，这与 EC 细胞的机械敏感性随年龄而降低相一致。

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肠嗜铬细胞 Piezo2 的耗竭使小鼠胃肠运动减弱

接下来，他们利用 EC 细胞特异性敲除 Piezo2 小鼠，研究了在体内 EC 细胞缺失 Piezo2 的情况下对小鼠胃肠运动的影响。

首先，他们证实了 EC 细胞特异性敲除 Piezo2 小鼠中 Piezo2 的表达的确减少了约 85%。那么，EC 细胞中 Piezo2 的缺失是否会减缓体内肠道运输和结肠运动？

经过检测发现，与对照组相比，Piezo2 缺失小鼠结肠运输时间和胃肠道总运输时间显著增加，以此证实了 Piezo2 的耗竭确实会使小鼠胃肠运动能力减弱；此外，这种胃肠运动能力减弱的小鼠也出现了便秘样表型。

图片来源：Gastroenterology

结语

总之，这项研究证明了人类肠嗜铬细胞中 Piezo2 的表达与肠道运动的相关性。随着年龄的增长，肠道中 Piezo2 的表达和力学敏感性均呈现显著降低。并发现如果将 Piezo2 蛋白从肠嗜铬细胞中去除，小鼠的肠道运动就会减慢，导致便秘表型。

这也在一定程度上解释了大多数老年人被慢性便秘困扰的内在原因，但对其潜在的病理生理学功能和分子机制仍需进一步的工作来揭示，并希望能够找到靶向性的疗法来改善患有肠道疾病人群的生活质量。

本研究第一作者，Lauren Jones 博士说道：「很多人每天都在经历消化系统问题的困扰，比如慢性便秘等，然而我们并不理解引发该类问题背后的机制。在这项研究中，我们在人类消化道内壁中观察到了 Piezo2 蛋白的表达，并发现其能促进机体感知物理刺激，比如触摸或压力等，通常情况下这些刺激会在进食开始时就出现，并可刺激细胞释放血清素来刺激肠道收缩并推动食物前进，最终消化吸收食物，而这可能就是便秘背后潜在的原因之一。」

尽管说 Piezo2 与便秘的关系仍然需要研究人员通过进一步研究来证实，但本研究的发现仍然是帮助人们理解肠道生理学特性的重要研究进展，并且其还可为治疗人类消化系统疾病开辟了新的方向，希望在不久的将来能够造福人类。