18 岁的身体，81 岁的器官？中国团队开发测算器官年龄新方法，发现器官在以不同速度变老

导读

衰老过程通常被认为是疾病和死亡的主要危险因素。不过，在同一实际年龄（Chronological Age, CA）下，不同人群、器官、组织的衰老速率是不同的。因此，生物年龄（Biological Age, BA）又被用来评估人体真实的衰老速率。

20 世纪 70 年代，生物年龄的概念就已经出现，并一直被研究。然而，早期的研究要么专注于开发估算衰老指数的方法，要么专注于利用体外组织和细胞培养来研究衰老生物标志物。因此，目前仍然缺乏以人群为基础的精确估计人体器官和系统的衰老率的相关研究。

尽管当前有多种用于测量身体年龄的手段，以不同的指标作为判断标准，如骨龄、基础代谢、记忆力、柔韧度等，但这些测量手段的准确性仍有待考量。

2022 年 3 月 8 日，深圳华大基因研究院院长徐迅领导的国际团队在 Cell Reports 发表了题为 Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study 的文章。在本研究中，他们使用生物标志物、统计模型和其他技术开发了测量各种器官系统生物年龄的工具。

研究人员首先建立了一个包含了多组学数据的年轻人队列，包括多种表型信息，如肠道微生物组、免疫系统、代谢组学、血液化学、身体成分等。基于经典的 Klemera-Doubal 方法（KMD），他们构建了不同器官、组织的生物年龄，并揭示了它们在衰老速率方面的共性和差异。

此外，他们还进行了生物年龄作为表型进行了全基因组关联研究（GWAS），揭示了免疫系统在衰老过程中的潜在重要性。

图片来源：Cell Reports

主要研究内容

基于多组学数据构建的器官/系统的生物年龄

为了完成这项研究，研究人员招募了居住在深圳地区的 4066 名志愿者，年龄在 20～45 岁之间，52% 为女性，48% 为男性。多组学数据来自血液样本、粪便样本、体质检查和面部皮肤图像。研究人员共检测了 403 个特征，包括 74 个代谢组特征、34 个临床生化特征、36 个免疫特征、15 个体成分特征、8 个体质特征、10 个脑电图特征、16 个面部皮肤特征和 210 个肠道微生物特征。

概括来讲，这些特征被分为九大类：心血管相关、肾脏相关、肝脏相关、性激素、面部皮肤特征、营养 / 代谢特征、免疫相关、体质相关和肠道微生物群。

图片来源：Cell Reports

在进行分类后，他们分析了每个特征与性别和年龄的关系。结果发现大部分的特征都有性别差异。因此，他们分别对男性和女性群体进行生物年龄的计算，其中只与年龄显著相关的特征被用于生成生物年龄。

图片来源：Cell Reports

最终，在过滤掉冗余信息之后，共生成了 9 个不同器官和系统的生物年龄。其中，心血管年龄的差异最小，而肝脏年龄的差异较大，这表明器官和系统的衰老效应可能存在差异。

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不同器官 / 系统的生物年龄表现出不同的相关性

为了深入研究不同器官和系统的衰老过程特征，他们构建了一个衰老速率指数，即以生物年龄和实际年龄的差值除以实际年龄，这个老化指数代表了每年相对老化的加速或减速，可以将参与者分为比实际年龄衰老得更快或是衰老得更慢，然后基于此评估多个老化率指标之间的两两相关性。

结果发现，体能年龄通常与每个系统都有很高的相关性；肾和性激素系统的生物年龄相关性最强。此外，有趣的是，肾脏系统的衰老速率与肠道微生物组的衰老速率呈负相关。这种负相关可能是由于条件致病菌多样性增加，导致毒性代谢物积累，从而引起肾脏系统的紊乱。

图片来源：Cell Reports

特定的生物年龄指标可以预测相应器官的疾病

构建生物年龄的最终目标之一是预测机体的异常、紊乱甚至死亡。接下来，为了评估该研究中生物年龄的预测效率，他们使用衰老率指标来预测非酒精性脂肪肝，这是本次研究样本中最常见的异常。结果显示，非酒精性脂肪性肝病的严重程度与肝脏衰老指数呈现正相关，这也提示了器官的生物年龄的确可以用来预测相应器官的疾病或表型。

图片来源：Cell Reports

不同器官 / 系统衰老速率的不同遗传结构

上面的研究利用多组学数据集，评估了不同器官或系统的衰老速率，并确定了它们的相似性和差异性。接下来，他们探索了这些差异是否可以用遗传因素来解释。因此，他们比较了多个系统老化速率指标的遗传结构，并以这些衰老速率指标为表型，进行了 GWAS。

经过 GWAS 质量控制，研究人员共鉴定出 7,236,472 个常见的单核苷酸多态性（SNPs）。同时，分析结果还表明，每个系统或器官的信号密度基本上是相似的。在所有器官/系统中，均有一个区域被确定与衰老相关。这一区域位于 6 号染色体上，是主要组织相容性复合体存在的位置，这一数据表明免疫系统在衰老过程中的潜在重要性。

图片来源：Cell Reports

最后，为了进一步研究与生物衰老速率指标相关的生物学功能，他们进行了信号通路的分析。结果表明，核苷酸切除修复（NER）通路在 5 个系统中均被检测到；在心血管系统衰老过程中，还发现了与 DNA 修复和非同源端连接相关的两条通路。前期许多研究报道，NER 相关基因的缺陷会导致 DNA 不稳定，从而加速衰老。

此外，他们还发现了一些与衰老相关的信号通路，包括 P53、Hedgehog、PPAR、胰岛素、VEGF 和 Notch 信号通路。通常认为，细胞水平的变化和损伤在衰老过程中起着关键作用，而上述这些信号通路则参与了维持细胞内稳态和健康的功能。

图片来源：Cell Reports

结语

综上所述，该研究团队利用多组学数据，包括人群队列、代谢组、蛋白质组、微生物组、体质检查和面部皮肤检查等，来估计不同器官（如肝脏和肾脏）和系统（如免疫系统和代谢系统）的生物年龄。结果表明，各器官和系统的衰老速度存在差异，特定的生物年龄指标可以用来预测相应器官的疾病。

此外，研究人员使用各个生物老化指标进行了 GWAS，并进行了信号通路的关联分析，发现了与衰老相关的信号通路。

该研究的通讯作者徐迅表示：「研究中使用的方法可以帮助我们提高对衰老的理解，而且更重要的是，有朝一日可以在实际的医疗保健实践中使用。」研究中用于构建生物年龄的生物标记物大多来自常规体检或血液、粪便样本测试，因此这很容易扩大规模，用于更大人群的健康管理。

该研究共同通讯作者张秀清教授说到：「在以人口为基础的样本中，目前还缺乏精确估计人活体器官和系统的老龄化率的实际应用，而我们的研究恰好填补了这个空白。」