男性避孕药研发新突破！99% 有效，无副作用，将于今年开展临床试验

在全球范围内，女性承担着绝大部分的避孕节育任务。从口服避孕药、宫内节育环、输卵管结扎到皮下埋植，一系列避孕措施都是针对女生的。有社会调查显示，如今越来越多的男性愿意共同承担避孕节育任务。然而，男性避孕方法还仅局限于输精管结扎、避孕套等，至今并没有一种具有临床应用潜质的男性口服避孕药。

其实，对男性避孕药的探索早在几十年前就已开始，但迄今尚未批准任何药物。正在进行临床试验的化合物大多针对男性性激素——睾丸激素，这种激素类避孕药物可能导致激素副作用，如体重增加、抑郁、低密度脂蛋白胆固醇增加等。寻找一种副作用小并有效的男性避孕药物，仍然备受讨论和关注。

避孕药物（图片来源：站酷海洛）

近日，在美国化学学会（ACS）的春季会议上，来自明尼苏达大学的科研人员在会议报告中介绍，其开发了一种非激素男性避孕药，可有效防止小鼠怀孕，并且避免激素相关的副作用。

长期以来，人们一直认为维生素 A 对男性生育能力至关重要，维生素 A 缺乏的饮食会导致雄性哺乳动物不育。视黄酸是维生素 A 在体内的代谢产物之一，在细胞生长、分化（包括精子形成）和胚胎发育中起重要作用。视黄酸受体 α（RARα）是结合视黄酸的三种核受体家族之一，敲除雄性小鼠的 RARα 基因可以使它们不育，并且没有任何明显的副作用。

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在此之前，已有别的研究团队开发出了一种口服化合物，可以抑制 RAR 家族的所有三个成员（RAR-α，-β 和-γ），并导致雄性小鼠的可逆不育。但在这项研究中，研究者希望能够找到一种对 RAR-α 具有特异性的药物，减少副作用的产生。

因此，研究人员仔细检查了与视黄酸结合的 RAR-α，-β 和 -γ 的晶体结构，确定了三种受体与其共同配体结合方式的结构差异。利用这些信息，他们设计和合成了大约 100 种化合物，并评估了它们在细胞中选择性抑制 RAR-α 的能力。

他们发现了一种名为 YCT529 的化合物，其抑制 RAR-α 的效力几乎是 RAR-β 和 RAR-γ 的 500 倍。YCT529 在小鼠中显示出良好的口服生物利用度和药代动力学。当雄性小鼠口服给药 4 周时，YCT529 显著减少了精子数量，并且显示出对胚胎形成的完全抑制，在预防怀孕方面有效率为 99%，没有任何可观察到的副作用。小鼠在停止接受化合物后 4～6 周可以再次生育幼崽。

根据研究人员 Gunda Georg 的说法，YCT529 将于 2022 年第三季度或第四季度开始在人体临床试验中进行测试。

Gunda Georg 表示：「因为很难预测一种在动物研究中看起来不错的化合物是否也会在人体试验中取得成功，所以我们目前仍在探索其他化合物。」 目前，研究人员正在对现有化合物进行修饰，并测试新的结构支架以寻找下一代化合物。他们希望他们的努力可以使难以捉摸的口服男性避孕药开花结果。

拓展阅读

关于男性避孕药的开发已有不少研究。2021 年 2 月，Nature Communications 上发表了一篇题为 Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates 的研究。来自中国广东省计划生育科学技术研究所等机构的科学家们通过研究发现，一种从中草药雷公藤中纯化提取的天然化合物——雷公藤内酯酮，或能在小鼠和非人类灵长类动物中作为一种潜在安全的非激素雄性避孕药。

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口服雷公藤内酯酮可以诱导雄鼠和雄性食蟹猴的精子畸形，使精子失去活力和受精能力，从而达到避孕效果。这种方法能达到近乎 100% 的有效性，并且无明显副作用。当停止摄入雷公藤内酯酮后，雄鼠和雄性食蟹猴的生育力大约会在 4-6 周恢复，并能生产出正常子代。研究还初步找到了雷公藤内酯酮的候选作用靶点——斑珠蛋白/γ-连环蛋白（junction plakoglobin/gamma-catenin）。

总的来说，该研究认为雷公藤内酯酮是一种极具转化应用前景的非激素类男性避孕候选药。

当然，无论是新开发的化合物 YCT529，还是中国团队发现的雷公藤内酯酮，都还需要进一步的深入研究和临床证据证明其作为非激素男性避孕药的有效性和安全性。

期待新药物的问世，可以让男性也拥有更多避孕选择。