[合集]序列的相似可以认为结构相似性吗? [转载]
丁香园
1000
<font><strong>[合集]序列的相似可以认为结构相似性吗? [转载]</strong></font>
发信人: palomino (~快马加鞭~), 信区: Bioinformatics
标 题: [合集]序列的相似可以认为结构相似性吗?
发信站: 北大未名站 (2003年06月12日02:45:13 星期四), 转信
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 biojs (成名之前的悲惨遭遇), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日10:49:10 星期天) , 站内信件<br /> ───────────────────────────────────────</font>
这几天在寻思 序列的相似可以认为结构相似性吗? 序列的相似的,完全有可能有多种结构. 就象同分异构一样,所以同源模建会死翘翘, 那么从其逆命题寻思: 结构相似性 有多少是 序列的相似的?
如果在进化过程中，序列保守性极差，(比如发生n个突变, 进化过程中,序列突变 有哪些规律啊? 比如在蛋白质序列中某些氨基酸突变了`,但变来变去,这些氨基酸是否都属于同种类型的氨基酸,比如都是非极性的,芳香族的. 那DNA变来变去又有哪些规律啊?) 我们就根据那些变化规律(保守性较好的东西与性质),是否可以创造一种 新的结构预测算法? 我觉得没必要死凑序列相似嘛. 个人以为,结构是由序列性质 决定,而非简单的序列排列顺序.
大家讨论一下啦,必要时帮忙请教一下你们老师啦? 我这儿是不可能的. :(
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 newjun (闲), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日11:07:36 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
me的观点
序列相似性会导致结构相似性，这个是从大自然进化得到的天然
蛋白来说的。
我觉得从进化的观点来说，在生物体内完全出现一个新的蛋白质
是不可想象的。
所以序列相似的蛋白质应该起源于同一个序列。
另外，结构的相似性导致功能的巨大变化，在现在生物学上例子
很多。结构和功能可以分开来看。
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 biojs (成名之前的悲惨遭遇), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日11:57:42 星期天) , 站内信件<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
i can't agree completely.but i can't also said the reasons.
are the others on line?
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 joachin (小兔JoJo), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日12:20:09 星期天) , 站内信件<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
序列是结构的基础
但是决定结构的不只是序列
还有外因其作用
比如离子浓度、温度等
不同的序列可以有相同的结构
相同的序列也可能结构不同
我记得上课老师讲过
但不记得是哪一门课了
可能是结构生物学或者酶学
？？？
一时找不到书本上的原话
我不是北大的
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 biojs (成名之前的悲惨遭遇), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日12:40:36 星期天) , 站内信件<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
PDB库里的蛋白质晶体结构考虑离子浓度、温度吗? 没有吧. 那么PDB库里的蛋白质晶体?
构足以反映真实细胞内的行使功能的protein吗?
细胞内的行使功能的protein可能是晶体结构? 可以根据能量最小,来预测真实的protein
?
行使功能的protein如处于亚稳态(有如处于波峰状态),岂不是更高效,因为外界微弱小信号
就可触发protein 构象改变, 这不是置疑结构预测的最根本的basis? 唉
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 lazy (draughts), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日13:09:48 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
同源模建的基本前提是: 结构的保守性>序列的保守性. 这是现在观察到的现象. 至于
你的疑问, 我认为汤超老师的蛋白质可折叠性的理论可能可以部分解决你的疑问. 我们
现在看到的东西毕竟是已经经过自然选择过了的东西. 实际突变实验的时候, 突变一个
或者少数几个残基构象就大变了的例子很常见
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 joachin (小兔JoJo), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日13:18:05 星期天) , 站内信件<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
JoJo才疏学浅
只是对生物信息学比较感兴趣
有考研的打算（不知哪位好心的ggjj可以给我一些指点）
不是太懂你写的东东
可以根据能量最小,来预测真实的protein？
好像不能
你可以问研究蛋白质结构的老师，或去查查文献
传一个我们老师的ppt看是否有所帮助
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 Feynman (将错就错), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日14:04:50 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
事实是这样的，我们用crystal通过X-ray得到的结构和胞质溶液状态下的
结构肯定是不同的，毕竟protein是一个chain啊，虽然有global的结构，
毕竟是比较松散的。那为什么crystal可以置信呢，这里基于一个基本假设，
因为蛋白质在crystal的状态下其生物功能是完整保持的，所以crystal是它
的活性状态，是非变性的，因此可以反映该蛋白质行使功能时的结构信息。
通过亚稳态/能量最小化来确定真实的结构，目前个人认为不可行，
首先，亚稳态不是只有一个，甚至可以说不是有限个（有根据的，文献一时
找不到），更为重要的是，蛋白质的folded和unfolded之间的能量差异非常
小，大约几个kj/mol,也就是个把氢键的能级，这已经是现有理论预测的误差
范围之内又之内了，怎么办？
体结
ein
号
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 lazy (draughts), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日14:19:31 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
这个我记得做晶体结构的人说过似乎是有一定的实验证据.
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 lazy (draughts), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日14:21:43 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
现在的预测思路都是这样的. 只不过在能量函数的构造上面五花八门. 分子力学
的力场在这很多时候是不使用的, 因为容错性不好, 原子间稍微发生碰撞的话能
量就很高
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 Feynman (将错就错), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日14:23:16 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
说起汤超老师，他的那套“魔方”模型还是真挺有趣的，呵呵。
不过现在threading的确是没有前几年那么热了，文献也少多了。
好像以前有人提出过蛋白质逆折叠的问题，用来处理一级结构同源性比较
低的三级结构预测问题，基本思路是不去看一个序列能折叠成什么样的结构，
而是反过来讨论一些基本结构可能由哪些序列折叠而成，当时没听的太明白，
不知道现在有谁可以给讲讲，现在回过头想想似乎有点类似rosetta的思路。
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 Feynman (将错就错), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日14:35:40 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
基本假设就不能有一定的证据啊，呵呵，正是因为有“一定”的试验证据
才叫它基本假设啊，没有证据叫完全假设，证据确凿叫基本定律了，口黑 口黑
现在随着NMR技术的进步，小分子蛋白在溶液状态下的真实状态也可以得到了，
但是但是。。。细胞溶胶状态下的“真实”情况谁又能知道啊。。。
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 biojs (成名之前的悲惨遭遇), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日17:35:56 星期天) , 站内信件<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
thank joachin. 摘抄如下:
例如有近百种不同来源的线粒体细胞色素c的氨基酸序列已经测定，它们的氨基酸残基数
均在104左右，其中仅在21个位置上的氨基酸在不同生物体的细胞色素c是完全相同的，其它
则各不相同；但是所有这些细胞色素c的整体空间结构却是非常相似的。另外，两个在功能?
完全无关的蛋白质，卵类黏蛋白的第三结构域和核糖体结构蛋白L7/L12的C-末端部分虽然在
氨基酸序列上仅有3%相同，却具有几乎完全相同的空间结构。
定点突变技术的建立为蛋白质结构功能关系研究提供了极大的方便。金黄色葡萄球菌核?
酶是研究得最多的蛋白之一，它的149个氨基酸残基几乎每一个都被替换过。多数残基被替?
时对酶的结构或功能都不产生明显影响。特别值得注意的是处于分子内部的疏水残基Val-56
被极性并带正电荷的Lys取代时，不影响酶分子的整体三维结构。对T4 菌酶的类似取代也?
到同样的结果。结构研究还表明处于分子内部的Lys并没有为氢键或盐键所稳定。这一事实?
分说明某些个别键的破坏并不能对结构起到决定性的作用，所以个别残基的单独替换不会对
分子的总体构象产生明显的影响。甚至整段的序列用相同残基构成的序列所取代，如T4溶菌
酶分子内部4049的10个残基都用丙氨酸取代，对酶的折叠或生物活性都没有明显影
响。
除和第一密码同样具有简并性外，看来某些相同的氨基酸序列还可以在不同条件下决定?
同的空间结构，这种情况可以称之为第二遗传密码的多意性。 初步的结构研究表明天然型?
病毒主要为α-螺旋结构，而感染型的朊病毒却主要为β-折叠结构。
实验表明某些蛋白在一定条件下可以有多种构象存在，如 彼嵬阳让 和腺苷酸激酶等?
这在表面上看来似乎和Anfinsen原理相矛盾，但实际上并非如此。Anfinsen原理从根本上说
是一个热力学原理，其基本论点是“由氨基酸序列所确定的一种空间结构是在一定条件下从
热力学角度看来最稳定的结构”。
这里应该指出两点。首先是这一最稳定的结构是在一定条件下最稳定的结构，在其它条
件下并不一定是最稳定的结构。其次热力学上最稳定的结构并不一定是在动力学上最容易达
到的结构。
A和B都是热力学上的稳定结构，两者由一个较高的能障所隔开。单纯从能量角度看来A?
B更为稳定，但是从B转化为A需要克服一个较高的能障，因此从动力学角度看来B比A更容易?
到。在变性蛋白(U)重新折叠时，更容易形成的是构象B而不是更为稳定的A。新生肽链在体?
折叠时也有类似情况。正因为动力学上最容易达到的状态不一定是热力学上最稳定的状态，
因此达到稳定状态的过程常常是不能自发完成的，而需要其他分子即所谓分子伴侣的帮助。
不同生物体中执行相同生物功能的蛋白质（又称同源蛋白质，意指在进化上的同一来源
）可以在氨基酸序列上差异很大，但却有几乎完全相同的空间结构。由于第二密码的这种高
度的简并性，在1994年Rose和Creamer提出一个挑战，他们称之为Paracelsus挑战，即如果?
人能够在改变不超过50%的氨基酸序列的情况下就能改变一个蛋白的基本空间结构，将得到1
000美元的奖金。结果在1997年，Regan小组获得了这一挑战的胜利，赢得了奖金。他们改变
了金黄色葡萄球菌IgG结合蛋白中一个56个残基片断中的28个残基，从而设计得到一个全新?
构的蛋白，把原来主要是β-折叠的结构改变为一个主要是α-螺旋的蛋白。
这一实验说明了不能简单的看待简并性和多意性。不同来源的细胞色素c虽然仅有20%序
列相同，或者说在80%的位置上残基不同，结构却几乎完全相同；但另一方面，50%残基的改
变已经可以完全改变金黄色葡萄球菌IgG结合蛋白片断的折叠类型。这只能说明第二密码的?
杂性，不能简单的看有多少残基被取代，而更重要的是看用什么残基取代什么残基以及在什
么位置上取代。
在肽链上相距很远的残基可以在空间上彼此靠近而相互作用，并对分子总体结构产生重?
影响，第二密码必须把蛋白质作为一个全局来考虑，这就从根本上决定了第二密码的复杂性
，不可能像第一密码那样有简单的一对一的关系。某些蛋白C-末端少数氨基酸的去除，或侧
链基团的翻译后修饰，有时都可以对整体构象和功能产生重大影响。在新生肽链合成过程中
，后形成的肽段可以影响已经形成的肽段的构象从而造成对分子整体的影响。以上这些情况
可以称之为第二密码的全局性，全局性决定了第二密码的复杂性。
全局性：维系蛋白质总体空间结构相对稳定的是大量弱键协同作用的结果，个别键的形?
或破坏并不足以影响蛋白质的总体空间结构，这就是第二密码简并性的结构基础，任何对于
第二密码的设想都必须把大量弱键协同作用的考虑放在首位，并不是一段特定序列的肽链只
对应一种特定空间结构这样的简单关系，正因为肽链在空间卷曲折叠构成蛋白质总体的空间
结构。
第二密码的全局性还体现在环境对分子结构的影响上，已经知道蛋白质分子与水可有紧?
结合，水分子对于维系蛋白质一定的空间结构有重要作用，即使在结晶状态，蛋白质分子也
含有大量的结晶水。因此曾经认为以非水溶剂全部或部分取代水溶液，将对蛋白质折叠起破
坏性的作用，但是实际情况却并非如此。
例如溶菌酶在甘油与水的混合溶液甚至 扛 油中仍能保持天然结构。虽然已知不少有机溶
剂是蛋白质的变形剂，但是 菌酶能在丙酮或已酰氨的水溶液中正确折叠。即使是50%的甲?
也只影响金黄色葡萄球菌核酸酶及核糖核酸酶的折叠动力学，而不影响它们的最终折叠状态
但环境对蛋白分子结构确实有重要影响，如免疫球蛋白轻链在不同离子强度和PH下形成?
同的晶体，X射线衍射结构测定表明这些不同晶体确实具有略为不同的空间结构。在体内，?
些跨膜蛋白是部分处于膜双层内部的疏水条件下，对于这些蛋白的折叠状态虽然仍是由其氨
基酸序列所决定，但也必然会受到其特殊环境的影响。
近年来得知某些疾病是由于蛋白质折叠错误而引起的，如类似疯牛病的某些神经性疾病
、老年性痴呆症、帕金森氏症等。这已引起人们极大的注意。异常刺激会诱导细胞立即合成
大量应激蛋白帮助细胞克服环境变化，这些应激蛋白多半是分子伴侣。由于分子伴侣在细胞
生命活动的各个层次和环节上都有重要的甚至关键的作用，它们的表达和行为必然与疾病有
密切关系。如局部缺血、化疗损伤、心脏扩大、高烧、炎症、感染、代谢病、细胞和组织损
伤以及老年化都与应激蛋白有关。因此在医学上不仅开辟了与分子伴侣和应激蛋白有关的新
的研究领域，也开创了广阔的应用前景
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 newjun (闲), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月09日14:03:16 星期一), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
在美的结构与功能这本书上，作者有详细的论证；
我现在只记住一个，好像是固体状态的每也可以有活性？
发信人: palomino (~快马加鞭~), 信区: Bioinformatics
标 题: [合集]序列的相似可以认为结构相似性吗?
发信站: 北大未名站 (2003年06月12日02:45:13 星期四), 转信
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 biojs (成名之前的悲惨遭遇), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日10:49:10 星期天) , 站内信件<br /> ───────────────────────────────────────</font>
这几天在寻思 序列的相似可以认为结构相似性吗? 序列的相似的,完全有可能有多种结构. 就象同分异构一样,所以同源模建会死翘翘, 那么从其逆命题寻思: 结构相似性 有多少是 序列的相似的?
如果在进化过程中，序列保守性极差，(比如发生n个突变, 进化过程中,序列突变 有哪些规律啊? 比如在蛋白质序列中某些氨基酸突变了`,但变来变去,这些氨基酸是否都属于同种类型的氨基酸,比如都是非极性的,芳香族的. 那DNA变来变去又有哪些规律啊?) 我们就根据那些变化规律(保守性较好的东西与性质),是否可以创造一种 新的结构预测算法? 我觉得没必要死凑序列相似嘛. 个人以为,结构是由序列性质 决定,而非简单的序列排列顺序.
大家讨论一下啦,必要时帮忙请教一下你们老师啦? 我这儿是不可能的. :(
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 newjun (闲), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日11:07:36 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
me的观点
序列相似性会导致结构相似性，这个是从大自然进化得到的天然
蛋白来说的。
我觉得从进化的观点来说，在生物体内完全出现一个新的蛋白质
是不可想象的。
所以序列相似的蛋白质应该起源于同一个序列。
另外，结构的相似性导致功能的巨大变化，在现在生物学上例子
很多。结构和功能可以分开来看。
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 biojs (成名之前的悲惨遭遇), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日11:57:42 星期天) , 站内信件<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
i can't agree completely.but i can't also said the reasons.
are the others on line?
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 joachin (小兔JoJo), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日12:20:09 星期天) , 站内信件<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
序列是结构的基础
但是决定结构的不只是序列
还有外因其作用
比如离子浓度、温度等
不同的序列可以有相同的结构
相同的序列也可能结构不同
我记得上课老师讲过
但不记得是哪一门课了
可能是结构生物学或者酶学
？？？
一时找不到书本上的原话
我不是北大的
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 biojs (成名之前的悲惨遭遇), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日12:40:36 星期天) , 站内信件<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
PDB库里的蛋白质晶体结构考虑离子浓度、温度吗? 没有吧. 那么PDB库里的蛋白质晶体?
构足以反映真实细胞内的行使功能的protein吗?
细胞内的行使功能的protein可能是晶体结构? 可以根据能量最小,来预测真实的protein
?
行使功能的protein如处于亚稳态(有如处于波峰状态),岂不是更高效,因为外界微弱小信号
就可触发protein 构象改变, 这不是置疑结构预测的最根本的basis? 唉
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 lazy (draughts), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日13:09:48 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
同源模建的基本前提是: 结构的保守性>序列的保守性. 这是现在观察到的现象. 至于
你的疑问, 我认为汤超老师的蛋白质可折叠性的理论可能可以部分解决你的疑问. 我们
现在看到的东西毕竟是已经经过自然选择过了的东西. 实际突变实验的时候, 突变一个
或者少数几个残基构象就大变了的例子很常见
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 joachin (小兔JoJo), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日13:18:05 星期天) , 站内信件<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
JoJo才疏学浅
只是对生物信息学比较感兴趣
有考研的打算（不知哪位好心的ggjj可以给我一些指点）
不是太懂你写的东东
可以根据能量最小,来预测真实的protein？
好像不能
你可以问研究蛋白质结构的老师，或去查查文献
传一个我们老师的ppt看是否有所帮助
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 Feynman (将错就错), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日14:04:50 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
事实是这样的，我们用crystal通过X-ray得到的结构和胞质溶液状态下的
结构肯定是不同的，毕竟protein是一个chain啊，虽然有global的结构，
毕竟是比较松散的。那为什么crystal可以置信呢，这里基于一个基本假设，
因为蛋白质在crystal的状态下其生物功能是完整保持的，所以crystal是它
的活性状态，是非变性的，因此可以反映该蛋白质行使功能时的结构信息。
通过亚稳态/能量最小化来确定真实的结构，目前个人认为不可行，
首先，亚稳态不是只有一个，甚至可以说不是有限个（有根据的，文献一时
找不到），更为重要的是，蛋白质的folded和unfolded之间的能量差异非常
小，大约几个kj/mol,也就是个把氢键的能级，这已经是现有理论预测的误差
范围之内又之内了，怎么办？
体结
ein
号
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 lazy (draughts), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日14:19:31 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
这个我记得做晶体结构的人说过似乎是有一定的实验证据.
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 lazy (draughts), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日14:21:43 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
现在的预测思路都是这样的. 只不过在能量函数的构造上面五花八门. 分子力学
的力场在这很多时候是不使用的, 因为容错性不好, 原子间稍微发生碰撞的话能
量就很高
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 Feynman (将错就错), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日14:23:16 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
说起汤超老师，他的那套“魔方”模型还是真挺有趣的，呵呵。
不过现在threading的确是没有前几年那么热了，文献也少多了。
好像以前有人提出过蛋白质逆折叠的问题，用来处理一级结构同源性比较
低的三级结构预测问题，基本思路是不去看一个序列能折叠成什么样的结构，
而是反过来讨论一些基本结构可能由哪些序列折叠而成，当时没听的太明白，
不知道现在有谁可以给讲讲，现在回过头想想似乎有点类似rosetta的思路。
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 Feynman (将错就错), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日14:35:40 星期天), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
基本假设就不能有一定的证据啊，呵呵，正是因为有“一定”的试验证据
才叫它基本假设啊，没有证据叫完全假设，证据确凿叫基本定律了，口黑 口黑
现在随着NMR技术的进步，小分子蛋白在溶液状态下的真实状态也可以得到了，
但是但是。。。细胞溶胶状态下的“真实”情况谁又能知道啊。。。
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 biojs (成名之前的悲惨遭遇), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月08日17:35:56 星期天) , 站内信件<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
thank joachin. 摘抄如下:
例如有近百种不同来源的线粒体细胞色素c的氨基酸序列已经测定，它们的氨基酸残基数
均在104左右，其中仅在21个位置上的氨基酸在不同生物体的细胞色素c是完全相同的，其它
则各不相同；但是所有这些细胞色素c的整体空间结构却是非常相似的。另外，两个在功能?
完全无关的蛋白质，卵类黏蛋白的第三结构域和核糖体结构蛋白L7/L12的C-末端部分虽然在
氨基酸序列上仅有3%相同，却具有几乎完全相同的空间结构。
定点突变技术的建立为蛋白质结构功能关系研究提供了极大的方便。金黄色葡萄球菌核?
酶是研究得最多的蛋白之一，它的149个氨基酸残基几乎每一个都被替换过。多数残基被替?
时对酶的结构或功能都不产生明显影响。特别值得注意的是处于分子内部的疏水残基Val-56
被极性并带正电荷的Lys取代时，不影响酶分子的整体三维结构。对T4 菌酶的类似取代也?
到同样的结果。结构研究还表明处于分子内部的Lys并没有为氢键或盐键所稳定。这一事实?
分说明某些个别键的破坏并不能对结构起到决定性的作用，所以个别残基的单独替换不会对
分子的总体构象产生明显的影响。甚至整段的序列用相同残基构成的序列所取代，如T4溶菌
酶分子内部4049的10个残基都用丙氨酸取代，对酶的折叠或生物活性都没有明显影
响。
除和第一密码同样具有简并性外，看来某些相同的氨基酸序列还可以在不同条件下决定?
同的空间结构，这种情况可以称之为第二遗传密码的多意性。 初步的结构研究表明天然型?
病毒主要为α-螺旋结构，而感染型的朊病毒却主要为β-折叠结构。
实验表明某些蛋白在一定条件下可以有多种构象存在，如 彼嵬阳让 和腺苷酸激酶等?
这在表面上看来似乎和Anfinsen原理相矛盾，但实际上并非如此。Anfinsen原理从根本上说
是一个热力学原理，其基本论点是“由氨基酸序列所确定的一种空间结构是在一定条件下从
热力学角度看来最稳定的结构”。
这里应该指出两点。首先是这一最稳定的结构是在一定条件下最稳定的结构，在其它条
件下并不一定是最稳定的结构。其次热力学上最稳定的结构并不一定是在动力学上最容易达
到的结构。
A和B都是热力学上的稳定结构，两者由一个较高的能障所隔开。单纯从能量角度看来A?
B更为稳定，但是从B转化为A需要克服一个较高的能障，因此从动力学角度看来B比A更容易?
到。在变性蛋白(U)重新折叠时，更容易形成的是构象B而不是更为稳定的A。新生肽链在体?
折叠时也有类似情况。正因为动力学上最容易达到的状态不一定是热力学上最稳定的状态，
因此达到稳定状态的过程常常是不能自发完成的，而需要其他分子即所谓分子伴侣的帮助。
不同生物体中执行相同生物功能的蛋白质（又称同源蛋白质，意指在进化上的同一来源
）可以在氨基酸序列上差异很大，但却有几乎完全相同的空间结构。由于第二密码的这种高
度的简并性，在1994年Rose和Creamer提出一个挑战，他们称之为Paracelsus挑战，即如果?
人能够在改变不超过50%的氨基酸序列的情况下就能改变一个蛋白的基本空间结构，将得到1
000美元的奖金。结果在1997年，Regan小组获得了这一挑战的胜利，赢得了奖金。他们改变
了金黄色葡萄球菌IgG结合蛋白中一个56个残基片断中的28个残基，从而设计得到一个全新?
构的蛋白，把原来主要是β-折叠的结构改变为一个主要是α-螺旋的蛋白。
这一实验说明了不能简单的看待简并性和多意性。不同来源的细胞色素c虽然仅有20%序
列相同，或者说在80%的位置上残基不同，结构却几乎完全相同；但另一方面，50%残基的改
变已经可以完全改变金黄色葡萄球菌IgG结合蛋白片断的折叠类型。这只能说明第二密码的?
杂性，不能简单的看有多少残基被取代，而更重要的是看用什么残基取代什么残基以及在什
么位置上取代。
在肽链上相距很远的残基可以在空间上彼此靠近而相互作用，并对分子总体结构产生重?
影响，第二密码必须把蛋白质作为一个全局来考虑，这就从根本上决定了第二密码的复杂性
，不可能像第一密码那样有简单的一对一的关系。某些蛋白C-末端少数氨基酸的去除，或侧
链基团的翻译后修饰，有时都可以对整体构象和功能产生重大影响。在新生肽链合成过程中
，后形成的肽段可以影响已经形成的肽段的构象从而造成对分子整体的影响。以上这些情况
可以称之为第二密码的全局性，全局性决定了第二密码的复杂性。
全局性：维系蛋白质总体空间结构相对稳定的是大量弱键协同作用的结果，个别键的形?
或破坏并不足以影响蛋白质的总体空间结构，这就是第二密码简并性的结构基础，任何对于
第二密码的设想都必须把大量弱键协同作用的考虑放在首位，并不是一段特定序列的肽链只
对应一种特定空间结构这样的简单关系，正因为肽链在空间卷曲折叠构成蛋白质总体的空间
结构。
第二密码的全局性还体现在环境对分子结构的影响上，已经知道蛋白质分子与水可有紧?
结合，水分子对于维系蛋白质一定的空间结构有重要作用，即使在结晶状态，蛋白质分子也
含有大量的结晶水。因此曾经认为以非水溶剂全部或部分取代水溶液，将对蛋白质折叠起破
坏性的作用，但是实际情况却并非如此。
例如溶菌酶在甘油与水的混合溶液甚至 扛 油中仍能保持天然结构。虽然已知不少有机溶
剂是蛋白质的变形剂，但是 菌酶能在丙酮或已酰氨的水溶液中正确折叠。即使是50%的甲?
也只影响金黄色葡萄球菌核酸酶及核糖核酸酶的折叠动力学，而不影响它们的最终折叠状态
但环境对蛋白分子结构确实有重要影响，如免疫球蛋白轻链在不同离子强度和PH下形成?
同的晶体，X射线衍射结构测定表明这些不同晶体确实具有略为不同的空间结构。在体内，?
些跨膜蛋白是部分处于膜双层内部的疏水条件下，对于这些蛋白的折叠状态虽然仍是由其氨
基酸序列所决定，但也必然会受到其特殊环境的影响。
近年来得知某些疾病是由于蛋白质折叠错误而引起的，如类似疯牛病的某些神经性疾病
、老年性痴呆症、帕金森氏症等。这已引起人们极大的注意。异常刺激会诱导细胞立即合成
大量应激蛋白帮助细胞克服环境变化，这些应激蛋白多半是分子伴侣。由于分子伴侣在细胞
生命活动的各个层次和环节上都有重要的甚至关键的作用，它们的表达和行为必然与疾病有
密切关系。如局部缺血、化疗损伤、心脏扩大、高烧、炎症、感染、代谢病、细胞和组织损
伤以及老年化都与应激蛋白有关。因此在医学上不仅开辟了与分子伴侣和应激蛋白有关的新
的研究领域，也开创了广阔的应用前景
<font>───────────────────────────────────────<br /> 作者 newjun (闲), 信区: Bioinformatics<br /> 标题 Re: 江湖告急:序列的相似可以认为结构相似性吗?<br /> 时间 北大未名站 (2003年06月09日14:03:16 星期一), 转信<br /> ─────────────────────────────────────── </font>
在美的结构与功能这本书上，作者有详细的论证；
我现在只记住一个，好像是固体状态的每也可以有活性？
