激活诱导细胞死亡对特异性抗原应答的反馈调节
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激活诱导的细胞死亡对特异性抗原应答的反馈调节
激活诱导的细胞死亡是抗原特异淋巴细胞克隆容量的限制因素。 Fas是由325个氨基酸残基组成的受体分子。三聚体Fas分子一旦和配体FasI。结合，可启动死亡信号转导，最终引起细胞凋亡。Fas作为一种普遍表达的受体分子，可以出现在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面，但FasL的大量表达通常只见于活化的T细胞(特别是活化的CTL)和NK细胞。因而已被激活的CTL，往往能够最有效地以凋亡途径杀伤表达Fas分子的靶细胞。
相伴而行的问题也就来了。因为被抗原激活而大量表达FasL的效应性CTL，在采用所分泌的FasL杀伤Fas阳性的靶目标之后，对于因抗原激发而同样表达Fas分子的T、B细胞，必然存在自我杀伤的潜在危险。这一点，已显示得十分清楚。这是可以同时清除活化T、B细胞的一种自杀程序，称为激活诱导的细胞死亡(AICD)。显然，作出牺牲的不是所有的淋巴细胞，仅仅是被抗原活化并发生克隆扩增的那一小部分。因而AICD属于一类高度特异性的生理性反馈调节，其目标是限制抗原特异淋巴细胞克隆的容量。在这个意义上，淋巴细胞一旦被激活，也就为自身的死亡创造了条件。
AICD引起激活的淋巴细胞发生克隆凋亡
还有许多问题。第一，AICD必须发生在CTL杀伤靶细胞之后，如果行使对靶细胞的杀伤功能和AICD发生T凋亡的机制完全相同，什么因素保证了两者的有序进行?第二，抗原特异性记忆细胞是以一定的比例从效应细胞分化而来的，效应细胞全数自杀身亡，记忆细胞哪里来?或者说，采用AICD对克隆容量实施反馈调节时，免疫系统如何从时空上掌握其力度?
两方面的研究为此提供了线索。――是免疫系统对淋巴细胞克隆扩增整体格局的程序化调控。前面有关记忆细胞分化的章节曾指出，抗原选择下的淋巴细胞克隆应答，包括了“扩增―收缩―记忆”三个时相，期间出现的激活性细胞、效应性细胞和记忆性细胞的数量、分化程度和相互交替具有程序化的特点，并由抗原的类型、剂量和持续时间所调控。因而，适当强度抗原刺激下，效应细胞不会遭遇“灭顶之灾”，并有机会分化成记忆细胞。
再者，Fas-FasI，介导的死亡信号转导本身，也受到严密调控。可以看出，由衔接蛋白FADD和caspase8前酶参与的死亡信号转导，不仅由Fas~FasI。启动，也由TNF-TNFR的配接所引起。而由TNFR启动的死亡信号转导还同时包括一条对该信号的抑制机制。其中起关键作用的是NF-κB。NF-κB是一个同时活跃于TLR、TCR及BCR相关信号转导的重要转录因子。除了FADD，TNFR还通过衔接蛋白TRADD、受体相互作用蛋白(RIP)以及TNFR相关因子(TRAF)，通过解除IκB的抑制而开启NFκB的激活途径。NF-gB可以由不同的亚单位组成二聚体，p50、p52、RelA(p65)和RebB都属于NFκB家族成员，其中p52与RelB组成异二聚体，可激活一系列抑制因子，分别对死亡信号转导中的启动性和效应性胱天蛋白酶(caspase)实施全方位的阻抑。Fas-FasL相关死亡信号转导途径一旦受抑，意味着AICD受阻。表明效应性淋巴细胞表达Fas并同时分泌FasL分子，并不一定招致细胞凋亡。亡与不亡，受多种因素的调控。
