常见的T细胞是αβ T细胞，那γδ T细胞又是什么细胞？

STEMCELL Technologies Inc2020-11-03

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近日，Adicet Bio Inc. 宣布FDA已批准其ADI-001的IND申请[1]，这是一种针对CD20的嵌合抗原受体（CAR）的异体γδ（gamma/delta）T细胞疗法，用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

在肿瘤免疫细胞疗法中，我们最熟悉的是CAR-T，以及时下火热的CAR-NK和CAR-M疗法。小编在前几期的细胞疗法系列微信中，已经给大家介绍了CAR-M和CAR-NK的相关内容（点击橘色字体查看）。这一期，我们就来聊一聊这一“小众”的γδ T细胞。

γδ T细胞及其应用

“小众”的一类T细胞

我们常说的T细胞其实是指αβ T细胞，占T细胞群体的65%-70%，其表面的T细胞受体（TCRs）由两条糖蛋白链组成，α链和β链。而γδ T细胞是T细胞的一个亚群，占所有T淋巴细胞的0.5%-5%，其TCRs由γ链和δ链组成，主要存在于上皮和粘膜组织，比如皮肤、肠道等[2]。与传统的αβ T细胞不同，γδ T细胞能识别其目标抗原而不受MHC与限制，并介导抗肿瘤反应，而不会引起移植物抗宿主病（GvHD）[3]。

γδ T细胞是异质性的T细胞，根据其TCRs组成和细胞功能，由各种亚群组成，不同TCRs产生的组合多样性被认为是γδ T细胞在不同癌症中发挥不同作用的原因（图1）。而人的γδ T细胞根据TCRs使用Vδ1链和Vδ2链主要被分为两大类[4]。人血液中的γδ T细胞大多使用Vδ2链[5]，它通常与Vγ9链配对[6]。Vγ9Vδ2 T细胞占外周血γδ T细胞的50-95%，具有强大而广泛的肿瘤细胞毒性、MHC依赖性、对程序性细胞死亡-1(PD-1)的抑制作用有相对的抵抗力、IL-17A产生量少、激活NK细胞细胞毒性等特点，特别适用于肿瘤免疫[7]。

图1. γδ T cells的分类及肿瘤特性[2]

γδ T细胞的“两面性”

γδ T细胞可通过直接或间接的方式起到抗肿瘤的目的。首先，γδ T细胞迁移到肿瘤局部环境后，可通过穿孔素-颗粒酶途径溶解癌细胞[8]；其次，γδ T细胞可以通过配体TRAIL和FasL消灭癌细胞[9,10]。另外，γδ T细胞还可以通过ADCC来杀死癌细胞。γδ T细胞也是IFN-γ和TNF-α重要的早期来源[11,12]。IFN-γ和TNF-α均通过多种机制抑制癌症的生长[13]。除此之外，γδ T细胞可分别通过与B细胞、DC、αβ T细胞和NK细胞相互作用而发挥其间接抗肿瘤作用（图2）。

图2. γδ T细胞的抗肿瘤功能[2]

然而，近几年也有研究发现，γδ T细胞还可以通过抑制抗肿瘤反应、增强癌症血管生成来促进癌症的生长。γδ T细胞的一些亚型，如γδ T17细胞能促进免疫抑制细胞的积累和扩增，加速癌症的发展 [14]。在一项结直肠癌（CRC）研究中，先天性γδ T17细胞可以通过MDSCs将癌症引起的炎症转化为免疫抑制；此外，癌症γδ T17细胞与人CRC的临床病理特征相关[14]。

γδ T细胞在过继性细胞疗法中的优势

γδ T细胞对肿瘤的识别和杀伤不依赖于单一抗原的表达。相反，它们通过其细胞膜上表达的多种先天性细胞毒性受体识别各种癌细胞上的广谱抗原[15]。
γδ T细胞可在不受MHC限制的情况下识别靶细胞，从而几乎没有GvDH反应。因此作为通用的异体细胞产品可用于多种恶性肿瘤。
相比于比αβ T细胞，γδ T细胞更易于迁移至其它组织，并能迅速对靶点作出反应，释放效应细胞因子。此外，γδ T细胞在肿瘤缺氧环境中具有更高的浸润能力和功能[16]。
γδ T细胞能与抗原呈递细胞APCs和其他免疫细胞相互作用，同时也发挥APCs的作用，从而使针对肿瘤的免疫反应级联得以协调[17]。

这些特点使未被修饰的γδ T细胞成为过继性细胞免疫疗法的一个有吸引力的来源。此外，通过基因编辑后也可以增强其细胞毒性，并将其重新定向到特定的靶点。

γδ T细胞疗法的临床应用

目前已经有不少临床试验使用γδ T细胞治疗癌症。基于Vγ9Vδ2 T细胞的免疫疗法已被研究用于血液恶性肿瘤 (NCT02656147)、头颈癌[18]、肝细胞癌 (NCT00562666)、肾癌[19,20]、乳腺癌[21]、前列腺癌[10]、神经母细胞瘤[21]和肺癌[23,24]等。这些临床研究证实了γδ T细胞的过继性转移是安全可行的[25]。

而本文开头提到的Adicet Bio公司正在开发的产品通过anti-CD20 CAR和γδ T细胞内源性细胞毒性受体靶向恶性B细胞，在临床前模型中表现出高效的抗肿瘤活性，有效地控制了肿瘤的生长。

图3. Adicet基于γδ T细胞的细胞疗法流程（图片来源于Adicet官网）

目前γδ T细胞疗法面临的最大阻碍包括其在外周血中的数量非常少，且难以进行体外扩增。此外，使用γδ T细胞进行癌症治疗的临床试验中，其平均有效性只有21%，说明γδ T细胞疗法的效率有限。而且γδ T细胞同时具有抗肿瘤和亲肿瘤的特性，并能从抗肿瘤细胞极化为亲肿瘤细胞。因此，未来还需要更多优化的技术来克服γδ T细胞疗法的障碍，使其更好地发挥优势，真正地成为肿瘤免疫疗法的理想工具。