鲨鱼癌相关免疫基因的进化适应

一条大白鲨可以杀死你…但也可能拯救你的生命。最近发表在《BMC基因组学》上的一篇文章，提供了人类几个世纪以来一直害怕的海怪的新的基因组学见解，并可能对一种更现代的恐惧——癌症，有一种理解之光。

Nickolas Marra博士及其同事对弹性鳃类（软骨鱼类的一个亚类，如鲨鱼）和硬骨鱼类（一类有骨、有鳍的鱼类）的转录组分析进行的一项新研究揭示了进化免疫学及其对癌症发展影响的迷人新信息。

这项研究的研究重点是七种特定的鱼类：四种弹性鳃类（白鲨、短鳍鲭、大锤头鱼和黄貂鱼）和三种硬骨鱼（旗鱼、猪和海洋浪鱼），它们都不是任意选择的。虽然这些生物体的基因组尚未被广泛研究，但它们包括一类已知的最古老的脊椎动物，具有原始的适应性免疫系统、有效的伤口愈合和几种物种区域吸热的发展。这种原始免疫系统共享构成我们自身适应性免疫系统基础的B细胞和T细胞基因，并提供了在一个充满挑战的环境中该系统如何发展的一瞥。

被研究的7个物种也因其癌症发病率低（弹性鳃类动物被怀疑是脊椎动物中恶性肿瘤发病率最低的）和与感染相关的疾病（基于几个案例研究）而闻名，尽管它们被称为“海洋垃圾桶”，“吃致癌物质，皮肤伤口暴露在充满细菌的海水中。从理论上讲，这种环境会增加他们罹患肿瘤的几率，但事实却恰恰相反。这种低发病率的原因一直不清楚，所以玛拉和他的同事着手比较这些古老的活鱼的基因组，并试图确定基因组基础。

弹性鳃类、硬骨鱼类和高阶脊椎动物之间免疫系统的三个主要差异是：

l 弹性鳃类动物缺乏骨髓（在那里B细胞通常发育）

l 一种新发现的缺乏轻链结构的免疫球蛋白的存在

l 免疫学基因基因组结构的主要差异

另一个存在于古代鱼类中的适应性变化涉及到它们的心血管系统，以及一个旨在保护冰洋区域吸热的系统的进化发展。这是研究人员选择使用心肌组织进行比较的根本原因；因此他们可以使用心脏转录组来检查大量基因，以寻找每种鱼类之间融合进化的可能证据。

在基因组水平上，研究人员更具体的目标是探索弹性鳃类和硬骨鱼类之间表达基因含量的差异，发现特定物种之间在特定现象（如适应性免疫和伤口愈合）方面的差异，并最终确定具有分子适应史的基因。

一旦收集到心脏组织，就构建测序文库，并通过成对末端测序进行比较。将测序结果与4个物种合二为一，然后对每个物种进行分离，形成一个物种特异的心脏转录组。基因在BLAST中运行，结果通过基因组数据库进行比较和聚类。

玛拉和他的同事发现，虽然有明显的重叠，但这些物种之间有明显的遗传差异，特别是弹性轴和硬骨鱼类。此外，弹性轴包含在心脏基因组中参与免疫、代谢和基因调控的专有基因，它们在心脏组织中表达的基因中占相当大的比例。

研究人员还发现，虽然每个物种在心脏组织中共享大约50%的基因组，但50%种是不同的。特别值得注意的是，免疫基因在基因组和转录水平上显示了不同种类鱼类之间的最大差异。

虽然研究人员没有使用瑞士plot数据库发现IgNAR，但他们确实发现了IgW（哺乳动物中发现的软骨鱼型IgD）和legumain（LGMN），一种与MHC II类分子抗原提呈相关的基因，也有报道称在几种癌症中过度表达。由于数据库无法识别IgNAR，因此可能未找到它。

Legumain也被用作消除肿瘤相关巨噬细胞的靶点，有几项研究报告称，各种鲨鱼提取物具有抗肿瘤特性。legumain的过度表达发生在肿瘤相关巨噬细胞中，被认为有助于大多数恶性肿瘤相关的促肿瘤炎症。

其他感兴趣的基因包括癌基因BAG1，这是一种防止细胞凋亡的Athon基因；TIM22，它调节线粒体控制；以及一组调控受损细胞过氧化物酶的基因。有人怀疑Bag1是在鲨鱼基因组中进化出来的，通过高度控制的表达水平来更好地调控，这样就可以密切监测细胞周期，而不像更先进的脊椎动物Bag1过度表达会导致癌症的发展。关于伤口愈合，有几个途径必须协同作用，以使这个系统正常运作，包括炎症和病原体清除。尤其是，弹壳MHCⅡ类分子（用于免疫细胞信号传导）已经进化成比高级脊椎动物更特异和更严格的控制。这种MHCⅡ级的专门化被怀疑会加强伤口修复。

在古代鱼类中发现的高度调控基因的集合显示了科学家对最早的脊椎动物知之甚少，以及有多少信息可以转化为人类细胞的修复。虽然研究人员在了解癌症途径方面取得了实质性进展，但他们尚未在逆转细胞损伤和启动修复的方法上取得回旋余地，这使得弹性鳃类的基因组成为癌症治疗和信息的宝贵资源。