鲨鱼癌症相关免疫基因的进化适应

大白鲨可以杀死你，也可能救你一命。最近发表在BMC基因组学杂志上的一篇文章提供了人类几个世纪以来一直害怕的海怪的基因组学新见解，可能会让人们对一种更现代的恐惧——癌症——有了新的理解。

Nickolas Marra博士和他的同事对板鳃亚纲(一种软骨类鱼类，如鲨鱼)和硬骨鱼(一种骨鳍类鱼类)的转录组分析的一项新研究揭示了进化免疫学及其对癌症发展影响的有趣新信息。

这项研究的重点是七种特殊的鱼类:四种板鳃鱼(白鲨、短鳍鲭鱼、大双髻鲨和黄貂鱼)和三种硬骨鱼(剑鱼、大肚鱼和海洋刺尾鱼)，所有这些鱼类都不是随意选择的。虽然这些生物的基因组还没有被广泛研究，但它们包含了一类已知的最古老的脊椎动物，具有原始的适应性免疫系统，有效的伤口愈合，以及几个物种中局部恒温动物的发展。这种原始免疫系统与B细胞和T细胞基因相同，构成了我们自身适应性免疫系统的基础，让我们得以一窥这个系统是如何在充满挑战的环境中发展的。

七个物种研究也以拥有一个低癌症倾向(软骨鱼疑似恶性肿瘤发病率最低的脊椎动物组)和疾病与感染相关(基于几个案例研究),尽管被称为“大海的垃圾桶,“吃致癌物质和肉体的伤口暴露在细菌海水。从理论上讲，这种环境会增加他们患肿瘤的几率，但事实恰恰相反。这种低发病率的原因从来没有被清楚地了解过，所以马拉和他的同事们开始比较这些古代活鱼的基因组，试图确定一个基因组基础。

板鳃亚纲、硬骨鱼和高等脊椎动物的免疫系统有三大不同:

1. 弹力蛋白分支(B细胞正常发育的地方)缺乏骨髓

2. 一种新发现的免疫球蛋白(IgNAR)，它缺乏轻链结构

3. 免疫学基因的基因组组织的主要差异

在古代鱼类中出现的另一种适应性变化与它们的心血管系统有关，以及一种旨在保护冰冷海洋中局部恒温动物的系统的进化发展。这是研究人员选择使用心肌组织进行比较的根本原因;因此，他们可以使用心脏转录组来检查大量的基因，以寻找每一种鱼类之间趋同进化的可能证据。

在基因组水平上，研究人员更具体的目标是探索板鳃亚种和硬骨鱼之间表达基因含量的差异，发现特定物种之间在适应性免疫和伤口愈合等特殊现象方面的差异，并最终确定具有分子适应历史的基因。

收集心脏组织后，构建测序文库，通过配对测序进行比较。测序汇集了4个物种，然后每个物种分离，创建一个物种特异性的心脏转录组。通过BLAST对基因进行分析比较，通过基因组数据库对结果进行比较和聚类。

马拉和他的同事们发现，虽然有明显的重叠，但这些物种之间有明显的遗传差异，特别是板鳃鱼和硬骨鱼。此外，在心脏基因组中，弹力蛋白分支包含参与免疫、代谢和基因调控的专属基因，这些基因占了该组织中表达的基因的相当大的比例。

研究人员还发现，虽然每个物种在心脏组织中共享了大约50%的基因组，但其中50%是不同的。特别值得注意的是，在基因组和转录水平上，免疫基因在鱼类中表现出最大的差异。

虽然研究人员没有使用瑞士的数据库找到伊格纳尔，但他们确实发现了IgW(哺乳动物中发现的IgD的软骨鱼类版本)和legumain (LGMN)，后者是一种与MHC II类分子抗原表达相关的基因，据报道，在一些癌症中也有过表达。由于数据库无法识别IgNAR，所以怀疑它没有被找到。

豆荚蛋白也被用作清除肿瘤相关巨噬细胞的靶点，有几项研究报道了各种鲨鱼提取物具有抗肿瘤特性。豆荚蛋白的过表达出现在肿瘤相关的巨噬细胞中，被认为是促进肿瘤炎症的因素，与大多数恶性肿瘤相关。

其他感兴趣的基因包括致癌基因Bag1，一种能阻止细胞凋亡的灭活基因;调节线粒体控制的Tim22;以及一组调节破坏细胞过氧化物酶的基因。据推测，Bag1在鲨鱼基因组中通过高度控制的表达水平得到了更好的调控，因此细胞周期可以被密切监控，而不像更高级的脊椎动物，Bag1的过度表达会导致癌症的发展。在伤口愈合方面，为了使这个系统正常工作，有几个途径必须协同作用，包括炎症和病原体清除。特别是，在高等脊椎动物中，elasmobrach MHC II类分子(用于免疫细胞信号传导)已经进化得更加特异性和严格控制。这种MHC II类特化被怀疑能促进伤口修复。

这些高度调控的基因只在古代鱼类中发现，这表明科学家对最早的脊椎动物知之甚少，而有多少信息可以转化为人类细胞的修复功能。尽管研究人员在了解癌症途径方面取得了重大进展，但他们尚未在逆转细胞损伤和启动修复的方法上取得进展，这使得板鳃亚种的基因组成为癌症治疗和信息的宝贵资源。