阻止疟疾对红细胞的侵袭

认识到以前已知的抗疟疾药物阿奇霉素还有一种新的作用方式，即抑制红细胞侵袭，应该会促进阿奇霉素衍生物的开发，使其性能得到改善。

据报告，疟疾死亡率在过去十年中从每年100多万人下降到60万人以下，这归因于更好的诊断、驱虫蚊帐的使用和青蒿素类复方疗法的治疗。然而，对后者的可持续性的关切是基于大湄公河次区域发生的恶性疟原虫（疟疾寄生虫是造成全世界疟疾死亡的主要原因）对青蒿素的抗药性不断增强的报告。正在寻找新的抗疟药物。

过去，大多数抗疟药物都是针对在红细胞内发育的寄生虫。然而，疟原虫可能是最脆弱的，就在它入侵一个新的红细胞之前，因为它直接暴露在血液中循环的药物。

红细胞的侵袭在以前感染的红细胞释放出被称为裂殖子的侵袭阶段后发生得非常迅速。侵袭是一个多阶段的过程，包括最初附着于红细胞并定向，使顶端接触细胞。裂殖子和红细胞之间形成紧密的连接，由肌动蛋白马达驱动向内运动。这些阶段需要一系列存在于裂殖子表面的蛋白质，这些蛋白质是由称为菱形体的内部细胞器分泌的。

到目前为止，还没有开发出能够抑制这种入侵过程任何方面的药物。然而，丹尼·威尔逊和他的同事最近发表的一份报告表明，这是可行的。近年来，利用流式细胞术收集、纯化裂殖子和量化侵袭的方法的发展，增强了研究潜在抗疟药物对体外红细胞侵袭的影响的能力，并使这组科学家能够发现一种新的作用模式，这种模式可用于先前公认的大环内酯类抗生素在寄生虫的红细胞阶段。

两种大环内酯类抗生素，特别是阿奇霉素和克林霉素，在儿童和孕妇中有良好的安全使用记录，在体内半衰期极长。已知它们抑制寄生虫细胞器（称为顶细胞）中蛋白质的合成，并以一种延迟的方式导致死亡，即寄生虫能够在红细胞内完成一个分裂周期，但在下一个周期死亡。

该小组以阿奇霉素为重点，对红细胞培养中的寄生虫应用抗生素。他们监测了在第一和第二个侵袭和生长周期的不同阶段添加抗生素时的效果，无论是否冲走抗生素。流式细胞术和显微镜观察结果。他们还拍摄了在新一批裂殖子释放前应用该药物时新红细胞的入侵。

对溶于两种不同载体的药物的抑制作用进行比较，结果表明，当DSMO作为载体时，当检测其对侵袭的影响时，其杀灭作用是之前所认识的对生长的延迟影响被监测时的5倍。这一证据表明阿奇霉素实际上有两种不同的作用方式。

流式细胞术和显微镜观察表明，当裂殖子暴露于阿奇霉素时，它们不能侵入新的红细胞，并且在这些细胞中没有形成环期。此外，通过将裂殖子暴露于抗生素10分钟与暴露于红细胞1小时进行比较，研究组证明裂殖子与红细胞的相互作用受到抑制，而不是在裂殖子侵入细胞并遇到药物后立即发生的事件。

因此，阿奇霉素除了对顶端细胞的作用外，还阻止了裂殖子侵入新的红细胞，从而阻止了寄生虫繁殖的新周期。

活细胞显像显示，阿奇霉素治疗影响了裂殖子入侵的早期，当第一次接触红细胞时，防止了紧密连接的形成。对其侵袭抑制作用的结构基础的研究表明，该分子上的2个聚糖基对该活性至关重要。

阿奇霉素被发现比其他几种大环内酯类抗生素更有效地抑制侵袭，其中两种阿奇霉素类似物表现出更好的抑制作用。由于抑制侵袭所需的阿奇霉素浓度处于临床可行的上限，作者建议可以开发更有效的类似物。

这种药物的双重作用的建立使它成为一个更有希望的进一步研究的候选药物，而不是它最初认识到的缓慢作用。一种阻止寄生虫进入红细胞的药物特别有吸引力，因为它既能防止寄生虫引起疟疾症状，又能确保蚊子感染的各个阶段（配子细胞）都不会发展并将疾病传播给新的受害者。希望阿奇霉素衍生物的进一步开发出现。