消灭疟疾

最近发表的研究表明，来自大肠杆菌的毒素可能是治疗脑疟疾的治疗工具。

恶性疟原虫是最致命的疟原虫之一，它能使受感染的红细胞粘附在血管内皮细胞上，包括为大脑服务的血管内皮细胞。这一过程被称为细胞粘附，与被称为脑疟疾的疾病的严重症状的发展有关。

脑疟疾的定义是不可治愈的昏迷症状和寄生红细胞的存在。尽管只有1%的感染者表现出这些症状，但其中90%是儿童。那些幸存下来的人患有神经系统疾病。脑疟疾可与多器官衰竭一起发生，如果不加以治疗，可能在数小时内导致死亡。

虽然脑疟疾的病因尚不清楚，而且很可能是多种多样的，但它与在大脑小血管中隔离受感染的红细胞（iRBCs）有关。这导致微血管阻塞和到达组织的氧气不足。

细胞粘附

一些寄生虫起源的分子已经被证实与细胞粘附有关。它们被输出到iRBCs表面，聚集在称为结节的突起中，并与内皮细胞表面表达的粘附分子结合。这种结合被发现通过Rho激酶激活Rho激酶信号通路，Rho激酶是一个小的gtpase家族，充当分子开关。这种激活可以触发内皮细胞的变化，影响血脑屏障。

一些研究表明，逆转细胞粘附的治疗可以挽救生命，包括使用单克隆抗体治疗阻断配体-受体相互作用。

新方法

来自大肠杆菌的蛋白毒素，细胞毒性坏死因子1（CNF1），已知调节某些Rho GTPases家族的活性，将它们锁定在激活它们的降解状态中。CNF1还可以防止细胞凋亡，改变细胞肌动蛋白骨架。

在最近的一篇文章中，梅西纳、洛伊佐和他的同事们报道了他们对CNF1作为iRBCs与内皮细胞粘附抑制剂的研究。

与内皮细胞共培养时，iRBCs粘附在其表面，为研究细胞粘附提供了体外模型。

使用两个恶性疟原虫克隆和两种内皮细胞来源，研究人员证明，用CNF1预处理显著降低了克隆和内皮细胞系的所有组合的粘附力。此外，用CNF1处理iRBCs/内皮细胞培养物后，粘附在细胞系上的iRBCs数量显著减少。

他们已经证明，CNF1不仅可以阻止细胞粘附，还可以逆转细胞粘附。

什么是机制？

ICAM-1是iRBCs结合的内皮细胞受体之一。iRBCs将与被发现在塑料培养皿上的ICAM1结合。通过进行这些结合分析，无论是否有CNF1，研究者表明CNF1并没有通过干扰iRBCs与ICAM1的结合而起作用。

进一步的实验表明，CNF1对寄生虫没有毒性，也不影响RBC表面上的旋钮的表达。

CNF1确实降低了内皮细胞ICAM1的表达。但是，这只发生在治疗24小时后，寄生虫已经分离，这表明这不是它的作用方式。然而，CNF1确实影响内皮层的完整性及其作为屏障的能力。

血脑屏障由内皮细胞屏障的完整性维持。内皮细胞的高通透性是与脑疟疾相关的病理学的一部分。实验表明iRBCs的存在增加了内皮细胞层的通透性。如果在导入iRBCs之前将CNF1添加到培养基中，则可以防止这种情况；如果在iRBCs已经粘附到该层之后添加CNF1，则可以防止这种情况。因此，CNF1作用于内皮细胞，而不是寄生虫或iRBC。

CNF1对内皮细胞的作用

尽管CNF1对内皮细胞的活性没有影响，但它确实改变了内皮细胞的形态，导致细胞扁平和扩散。肌动蛋白细胞骨架也被重组和富集。这些细胞骨架的变化受Rho-GTPase家族成员的控制。

CNF1的存在提高了这些蛋白的活性，其中一种蛋白（Cdc42 GTPase）的活性提高了76倍。此外，抑制剂的使用证明，如果Rho激酶被抑制，细胞粘附不受CNF1的影响；如果Rho gtpase被抑制，CNF1也不能激活细胞骨架的重塑。

CNF1作为一种疗法

作者认为CNF1激活Rho-GTPase亚家族成员的能力引发了一系列影响内皮细胞形态、细胞粘附和ICAM-1下调的事件。

他们认为，CNF1作为一种治疗手段，可以启动iRBCs与内皮细胞的分离，阻止或阻断微血管的流动。这一点，加上它已知的抗神经炎症的能力和它的快速作用，表明它作为治疗脑疟疾并发症的单剂量药物的潜在吸引力。

另一个好处是内皮细胞是靶向细胞，而