本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！1. Nature：绘制灵长类胚胎原肠运动至早期器官发育转录组图谱原肠运动和三胚层分化异常与多种出生缺陷（如先天性心脏病和神经管畸形等）和发育源性疾病相关, 其具体细节不明。2022 年 12 月 14 日，中国科学院动物研究所王红梅和郭帆团队等多个单位在 Nature 杂志发表研究论文 Primate gastrulation and early organogenesis at single-cell resolution。该研究利用单细胞转录组测序和干细胞分化模型等，绘制了食蟹猴 CS8-CS11 时期（E20-E29）胚胎的单细胞转录组图谱，发现 T、EOMES 和 TBX6 基因在小鼠和食蟹猴的原条、初始中胚层、神经中胚层祖细胞和外胚层细胞中的表达模式不同，揭示了灵长类动物原肠运动至早期器官发育阶段胚胎的细胞组分与分子特征、细胞谱系发生过程及分子调控机制。图 1：来源 Nature 2. Cell：脑脊液免疫系统失调，或导致认知障碍 脑脊液免疫系统变化与认知障碍等行为变化是否相关目前尚无定论。 2022 年 12 月

腺病毒（adenovirus，Ad）最初由W. P. ROWE等人在人腺样体中分离得到并命名，这是一种直径为70-100nm、无包膜的双链DNA病毒。目前已知的人腺病毒血清型有50多种。其中基于人腺病毒5型（Ad5）改造的载体使用较为广泛，其特点是人为地删除了E1和E3基因，导致腺病毒失去复制能力和一定程度上降低免疫原性，使得Ad5成为一种广泛、安全、有效的基因运输载体。根据重组腺病毒的特点，我们继续了解腺病毒在不同领域中 ...

粥样硬化型心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease，CVD)是当前人类面临的主要致死性疾病之一，也是当前心血管疾病研究热点，动物实验是研究和探索治疗心血管疾病途径必不可少的环节。常见动脉粥样硬化动物模型包括Apoe敲除小鼠、Ldlr敲除小鼠、在其基础上调控其他基因的品系以及其他基因调控方式调控相关基因的动物模型（表1）。表1.不同动脉粥样硬化小鼠对比Pcsk9D377Y ...

近日，厦门大学周子健研究员与新加坡国立大学陈小元教授和广州医科大学郭伟圣教授合作在国际顶级学术期刊 Nature Nanotechnology 上发表了题为 Targeting the activity of T cells by membrane surface redox regulation for cancer theranostics 的研究论文。该研究针对 T 细胞在活性氧微环境中发生免疫活性耗竭的关键科学问题，首次利用化学生物学手段靶向捕获 T 细胞膜表面活性氧，实现了 T 细胞免疫活性的在体可视化调控。虽然免疫治疗策略在抗肿瘤研究中取得了令人鼓舞的成绩，但是由于免疫系统的复杂性以及肿瘤微环境的异质性，免疫治疗在临床肿瘤患者中的综合响应率仍然较低（不足 30%）。基于免疫激活策略的肿瘤治疗效果很大程度上依赖于免疫 T 细胞在肿瘤中的杀伤活性。然而，肿瘤中浸润的 T 细胞可能受到肿瘤微环境的影响，导致其降低或丧失活性（包括增殖和免疫活性等），这一现象被称为 T 细胞「耗竭」。例如，2019 年荷兰 Ton N. Schumacher 团队在肠癌和卵巢癌患者中对于肿瘤浸润 T

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Alzheimer's & Dementia：大脑中维生素 D 水平越高，认知功能越好 老年痴呆症给无数个人和家庭带来了沉重的精神和经济负担。 2022 年 12 月 7 日，美国波士顿塔夫茨大学 Kyla Shea 团队在 Alzheimer's & Dementia 杂志发表研究论文 Cognitive Decline and Neuropathology in Community-dwelling Older Adults。 该研究者分析了一项起始于 1997 年的记忆与衰老研究项目，包括 209 名志愿者的脑组织样本，在大脑的 4 个区域分析和确认维生素 D 是否存在以及水平的高低，发现往往脑组织维生素 D 水平高的志愿者，他们认知能力测试的统计表现也是更好的。图 1：来源 Alzheimer's & Dementia 2. Nature Communications：揭示豆科植物共生结瘤平衡的调节机制 对于豆科植物而言，共生结瘤在氮限制条件下的生存和生产力是必不可少的。 2022 年

当前，免疫检查点阻断治疗（ICB, immune checkpoint blockade）作为免疫治疗的主流手段之一，在部分实体肿瘤类型（如黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等）已获得重要突破 [1]，但 KEYNOTE-059、ATTRACTION-2 等临床研究结果显示 PD-1 抗体在胃癌患者的后线治疗效果欠佳，客观反应率仅为 12% [2, 3]。限制胃癌患者 ICB 疗效的关键原因之一是其肿瘤免疫微环境中的复杂免疫抑制性成分和免疫逃逸机制，因此深入研究胃癌免疫微环境的特异性调控靶点、开发新型干预策略是胃癌免疫治疗所面临的重大难题和迫切需求。 现阶段，针对解除胃癌免疫抑制性微环境的研究以调控肿瘤浸润性 T 细胞及其介导的适应性免疫反应为主；肿瘤相关巨噬细胞（TAM, tumor-associated macrophages）这一免疫细胞亚群在胃癌微环境中的占比更高，认识却相对不足。已有多篇文献揭示了 TAM 对胃癌免疫逃逸的重要作用，其促进免疫抑制的机制包括干扰 T 细胞杀伤功能、影响 DC 抗原提呈效率、招募其他免疫抑制性细胞群体如 Treg、MDSC 等多种途径 [4, 5]。然而目前

每年的 5 月 11 日是世界卫生组织确立的「世界防治肥胖日」，肥胖已成为困扰现代人的一种疾病，既影响外型美观，又增加了患 2 型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、癌症等多种疾病的风险，给身体健康带来了巨大的威胁。 随着人们生活节奏加快、饮食搭配不均衡及生活作息不规律等各种因素阻碍，根治肥胖、降低人口肥胖率并非易事，而如何安全、高效地治疗肥胖一直是科学家们关注的问题。 2022 年 12 月 1 日，哥伦比亚大学强力教授团队与 Kam Leong 教授团队联合在 Nature Nanotechnology 杂志发表研究论文 Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine，该研究开发了一种正电荷纳米材料，可以特异性地靶向内脏脂肪，并关闭脂肪细胞中的脂质储存程序，肥胖小鼠的体重在治疗 6 周后减轻了 20%。 这是一种从未有人用于治疗肥胖的技术。研究中使用的纳米材料通过阳离子电荷重塑脂肪，而不是像吸脂手术一样破坏脂肪，这种新颖的策略将让减脂变得更加更健康、安全。图 1：来源 Nature Nanotechn

众所周知，人体大多数细胞的衰老、病变和死亡也意味生命正在走向暮年时光，维持细胞正常的生理合成代谢，如脂肪酸、氨基酸、核苷酸和类固醇等，需要消耗足够的细胞内能量（ATP）和还原当量（NADPH），而这些关键因子在病理条件下往往严重缺乏。 三羧酸（TCA）循环是大多数哺乳动物细胞中 ATP 生成的主要能量代谢过程，因此，针对三羧酸循环的干预措施有望纠正病理条件下 ATP 供应的失调。然而，三羧酸循环涉及各种复杂精细的代谢网络，而一种改变其内在途径的特定因子的传递甚至可能导致细胞死亡，产生适得其反的效果。此外，NADPH 的作用是极其关键且精准调控的，不受控制的 NADPH 供应会导致细胞毒性超氧化物的产生，进而导致氧化应激等病理损伤。 大自然是神奇的，与哺乳动物不同的是，植物的光合作用就能通过捕获光照实现 ATP 和 NADPH 的自主合成。因此，研究者们开始发挥奇思妙想，将目光投向了菠菜，试图利用植物的光合作用反应来调节动物细胞内的 ATP 和 NADPH 含量和浓度，以纠正病理状态下细胞的合成代谢障碍。 2022 年 12 月 7 日，浙江大学林贤丰、范顺武及唐睿康共同通讯在 Natu

本周学术君继续带来 CNS 最新科研进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature：揭示髓母细胞瘤的发育起源 髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB）是最常见的儿童恶性脑瘤，每年夺去许多儿童的生命。 2022 年 11 月 30 日，辛辛阿提儿童医院 Q. Richard Lu 团队等多个单位在 Nature 杂志发表研究论文 Human fetal cerebellar cell atlas informs medulloblastoma origin and oncogenesis。 该研究使用单细胞转录组学分析，对新鲜分离的人类胎儿小脑的整个细胞进行了深入探索，建立一个描述 MBs 中分级细胞状态的参考图，揭示了过渡性祖细胞群体中潜在的调节网络。图 1：来源 Nature 2. Nature：成年大脑提升记忆力的希望 在普遍的观念里，儿童的大脑发育是相当迅速的，成人的记忆力与之相比较为逊色。 2022 年 11 月 30 日，麻省理工学院 Mark Harnett 教授在 Nature 杂志上发表研究论文 Filopodia are a structural sub

糖、脂、蛋白质三大物质的代谢是一切生命活动的基础，但同时不可避免地产生危害生命的物质。糖、脂代谢在产生能量的同时，会形成有害的自由基，而蛋白质的分解代谢则释放慢性细胞毒分子氨（NH3）。各个组织器官的细胞均有强大抗氧化（清除自由基）的功能，这一方向已被广泛研究，但对于氨的清除，除了已知的肝细胞将 NH3 转化为尿素解毒外，对其研究非常稀少。 2022 年 12 月 6 日，国际免疫学杂志《自然·免疫学》（Nature Immunology）在线发表了华中科技大学基础医学院黄波教授课题组最新研究论文 Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles，本项研究揭示尿素循环代谢对于维持记忆性 T 细胞的发育和长期存活具有重要意义，从全新的代谢途径解释了 T 细胞记忆形成这一基本的免疫学问题。记忆性 T（Tm）细胞属于一类典型的长寿命细胞，其能在机体内存活数月至数年乃至终生，记忆性 T 细胞形成与维持是疫苗保护、肿瘤免疫治疗、机体抗病毒感染的基础。如何从根源上

吞咽困难在人群中的发病率日趋增高，部分中重度吞咽困难的患者常需要鼻饲管喂养或使用其他有创途径进行营养支持，这不仅给患者带来身体上的痛苦，并且可能遭受社交尴尬的境地，如何通过无创途径给吞咽困难的患者供给营养是临床的一大难题。 2022 年 12 月 2 日，新疆理工学院沈喆安/上海交通大学附属第六人民医院南院马爱勤课题组团队在 Frontiers in Nutrition 杂志（中科院 1 区 TOP，IF＝6.59）在线发表题为 Patients with Dysphagia: How to Supply Nutrition through Non-tube Feeding 的研究论文。该研究从流体力学角度创新解释了吞咽困难患者的病理生理机制。研究者将吞咽困难分类为口咽期吞咽困难（Oral Dysphagia, OD）和非口咽期吞咽困难（Non Oral Dysphagia, Non－OD）并对其发生吞咽困难的病理生理学机制进行系统阐述。研究者发现，OD 多数起源于神经问题，而 Non－OD 多数起源于肌肉问题。研究表明，进行食品质构特性的改良可能能解决 Non－OD 的相关问题，而

目前全球已有超过 5.37 亿人患有糖尿病，患者不单需要忍受长期治疗所带来的痛苦，并且还面临血糖失衡所引起的各类并发症。在健康人体内，胰岛细胞能够精准调控日常血糖水平波动。餐后血糖水平的升高会刺激胰岛 β 细胞分泌更多的胰岛素用于降低血糖。而随着血糖的下降，胰岛素的分泌速度随之减缓，并通过胰岛 α 细胞分泌的胰高血糖素促进糖原分解进一步维持血糖平衡。因此，在不同情况下动态调节胰岛素和胰高血糖素之间的平衡，对血糖管理至关重要。 尽管在过去的几十年间，人们通过模拟胰腺分泌机制，开发了多种葡萄糖响应型递送系统用于糖尿病的治疗。但实现胰岛素和胰高血糖素两者的动态释放仍面临很多挑战，如何实现血糖长期稳态控制并降低低血糖发生的风险仍是胰岛素临床使用的难点。 近日，浙江大学药学院、金华研究院团队开发了一种用于胰岛素和胰高血糖素闭路递送的葡萄糖响应性透皮微针贴剂，以同通过方便的手段实现更优的血糖调控。通过将胰岛素和胰高血糖素共混载入高分子基的微针针体中，能够模拟胰腺中葡萄糖依赖性的胰岛素和胰高血糖素的分泌行为。研究团队在小鼠和猪的动物模型上验证了该贴剂在快速降低高血糖的同时，可有效减少低血糖发生风险。

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。虽然近年来免疫治疗，靶向治疗等多种治疗不断涌现，但目前以顺铂为基础的化疗在进展期膀胱癌的治疗中仍有不可撼动的地位。然而，目前膀胱癌患者的化疗有效率仅为 50% 左右，许多患者在综合治疗后仍会出现肿瘤的迅速进展并最终导致患者死亡【1】。因此，如何提高中、晚期膀胱癌患者的化疗疗效是一个亟待解决的问题。 癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤免疫微环境中最丰富的间质细胞，其在介导肿瘤发生发展、治疗抵抗、免疫抑制的过程中发挥着重要的功能。近年来的研究发现 CAF 还存在不同的细胞亚群，如高表达 IL6，LIF 等促炎因子的炎性成纤维细胞（iCAF）；高表达 ACTA2 和分泌细胞外基质的肌成纤维细胞（mCAF）等【2】。因此，进一步揭示膀胱癌微环境中 CAF 亚群的异质性对深入了解膀胱癌的发生发展和治疗抵抗有重要的临床意义。 2022 年 12 月 1 日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜团队在 Cancer Cell 上发表题为 Interferon-Dependent SLC14A1+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote C

随着社会的进步与发展、生活节奏加快及工作压力增大，越来越多的现代人开始注重健康养生。近年来，五花八门的膳食补充剂活跃在消费者的视线中，不少人选择食用膳食补充剂为身体健康设置「防火墙」。 然而，一项最新的研究却给人们敲响了警钟，提示食用这类常见的膳食补充剂或有适得其反的效果，甚至增加癌症转移的风险。 2022 年 10 月 29 日，瑞士联邦理工学院 Elena Goun 团队在 Biosensors and Bioelectronics 杂志发表研究论文 A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism。该研究发现，一种维生素 B3 补充剂——烟酰胺核糖（NR），如果补充不当，反而会增加三阴性乳腺癌的患病风险，而且还可能导致癌症转移扩散到大脑。图 1：来源 Biosensors and Bioelectronics 「不老药」的神话 营养

导读 在哺乳动物中，雄性和雌性通常是由 X 和 Y 染色体决定的。一般来说，女性有两条 X 染色体（XX），而男性有一条 X 染色体和一条 Y 染色体（XY）。Y 染色体上的 Sry 基因触发了睾丸的形成，Sry 基因上调未分化胚胎性腺中 Sox9 的表达，使细胞分化为支持细胞，这对雄性的性别分化非常重要。 科学家发现，大约在 1.8 亿年前 Y 染色体出现在哺乳动物的身上，但 Y 染色体的长度在逐渐变短，甚至可能会在 460 万年后消失。如果这个决定人类性别的关键染色体消失，人类的性别又该如何区分呢？ 其实，在极少数啮齿动物物种中，Y 染色体已经消失，也不存在 Sry 基因，但仍可以发育出睾丸。比如，奄美刺鼠（Tokudaia osimensis）是一种只在日本奄美大岛发现的濒危啮齿类动物，它是目前已知的四种缺乏 Y 染色体的哺乳动物之一。在奄美刺鼠中，Sry 基因完全缺失，但仍然分雌雄。 这意味着睾丸分化可以在没有 Sry 基因的情况下进行，然而，经过 30 多年的深入研究，科学家们仍未能揭示新的性别基因的身份。 2022 年 11 月 28 日，来自日本北海道大学的研究团队揭示

2022 年 11 月 30 日，山东大学基础医学院马春红教授团队在国际学术期刊 Cell Reports 上在线发表了题为 Tim-4 reprograms cholesterol metabolism to suppress antiviral innate immunity by disturbing the Insig1-SCAP interaction in macrophages 的研究论文。该研究揭示了免疫检查点分子 Tim-4 在巨噬细胞胆固醇稳态调控及抗病毒天然免疫应答中的重要作用，为病毒感染和胆固醇稳态相关疾病的干预提供了新靶点。天然免疫系统介导的抗病毒应答是机体抵抗病毒感染的第一道防线。天然免疫细胞内多种模式识别受体识别病毒核酸成分后，招募相应的接头蛋白，激活一系列信号转导通路，最终启动 I 型干扰素及干扰素诱导基因的表达，产生抗病毒效应。 病毒感染与宿主细胞内胆固醇代谢关系密切。病毒感染可打破宿主细胞内胆固醇的稳态以满足自身生命周期的需要，宿主同样激活防御途径与之对抗。越来越多的研究证实，抑制胆固醇合成通路可增强抗病毒天然免疫应答，干预宿主胆固醇代谢已成为极具前

女性在怀孕期间会出现一定程度的体重增长，这是正常现象。但若在怀孕期间过度肥胖或超重可能会给妈妈以及后代带来潜在的健康风险。 已有迹象表明，这可能会让孩子患上自闭症或抑郁症等精神疾病，而且对男性后代的影响要大于女性后代。然而，母亲体内脂肪组织的积累如何以性别特异性的方式通过胎盘发出信号，并影响发育中的后代的大脑，这一过程尚未了解。 2022 年 11 月 28 日，杜克大学的研究人员发表在 Nature Metabolism 杂志上的研究结果解答了这一疑问。通过研究高脂肪饮食的怀孕小鼠，他们发现怀孕时的高脂肪饮食会触发雄性而非雌性小鼠后代大脑中的免疫细胞过度消耗影响情绪的大脑化学物质——血清素，从而导致类似抑郁的行为。 同时，研究人员表示，这一发现也适用于人类。图片来源：Nature Metabolism 研究内容 患有抑郁症等情绪障碍的人经常对原本感到愉快的活动失去兴趣。对于小鼠来说，一种与生俱来的愉悦活动是喝糖水。当糖水和普通的水摆在它们面前时，它们通常会优先选择糖水。研究人员观测了这种喜好糖水的奖赏寻求行为，并以此作为抑郁症的评估指标之一。 他们发现，高脂肪饮食的孕鼠生产的雄性后代

本周学术君继续带领小伙伴们遨游学术之海，领略科研的神秘魅力。1. Nature：破解癌细胞的沟通机制全世界每年结直肠癌的致死人数在各种癌症中位居第 2 位。2022 年，德国法兰克福大学 Florian Greten 教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation。该研究化疗期间死亡的肿瘤细胞会与邻近的肿瘤细胞沟通，帮助其生存率提高，其经过重新编程后，对治疗产生抵抗力，从而能够逃脱死亡，揭示了结直肠癌对化疗耐药的一种新机制。图 1：来源 Nature 2. Cell：病毒中存在 CRISPR 系统，挖掘出更小更高效的 Cas 酶 噬菌体是否进化出了自己的 CRISPR-Cas 系统，目前还缺少系统性的研究。 2022 年 11 月 23 日，诺奖得主和 CRISPR 基因编辑先驱 Jennifer Doudna 等人在 Cell 杂志上发表了研究论文 Diverse virus-encoded CRISPR-Cas systems inc

背景介绍 2020 年，科学家 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer A. Doudna 因开发了用于基因组编辑的 CRISPR 技术而摘得诺贝尔化学奖的桂冠。目前，基于 CRISPR-Cas9 基因编辑的多项临床实验也已启动并获得突破性结果，为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径。 CRISPR/Cas 系统，是一种存在于原核生物中的获得性免疫系统，以消灭外来的质体或者噬菌体的入侵。CRISPR/Cas 系统为大多数的细菌和古生菌提供了适应性免疫，同时其准确识别和切割特定 DNA 和 RNA 序列的能力也为植物、动物和微生物基因组编辑提供了强大的工具。 在最新发表的 Cell 论文中，诺奖得主 Jennifer A. Doudna 的团队发现在噬菌体病毒中也编码着丰富多样的微型 CRISPR-Cas 系统。其中一些 CRISPR-Cas 系统可以用于编辑哺乳动物和植物的基因组，并具有结构紧凑和编辑效率高的特点，是极富潜力的未被开发的小型基因编辑工具。 2022 年 11 月 23 日，该研究以题为 Diverse virus-encoded CRISPR-C

丙型肝炎是原发性肝癌（HCC）发生的主要病因之一。每年，全世界范围内 150 万人感染丙型肝炎病毒（HCV），有 5800 万慢性 HCV 感染者，一部分患者死于 HCV 引起的肝硬化和 HCC，丙型肝炎给全球带来了重大的健康威胁和疾病负担。 索非布韦（Sofosbuvir 或 Sovaldi，缩写为 SOF）是一种治疗丙型肝炎的有效药物，其于 2013 年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。然而，据报道索非布韦（sofosbuvir）与抗心律失常药物胺碘酮（amiodarone，AMIO）的药物联合使用时，可引起患者致命的心跳减慢，其作用的分子机制不明。 2022 年 11 月 22 日，普林斯顿大学颜宁团队在 Cell 杂志发表研究论文 Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels，该研究对胺碘酮或索非布韦单独处理或索非布韦 /MNI-1（索非布韦类似物）与胺碘酮联合处理的 Cav1.1 和 Cav1.3 进行了系统的