Science：性经验如何引起大脑内部状态改变？李莹课题组发现关键神经环路

大脑无疑是身体中最复杂的器官，它能够将各种感觉信息转换为不同的神经信号进而调控运动。这种感觉-运动转换与个体的内部状态密切相关，并受过往经验调节。已有研究表明，社会经验，尤其是性经验，可以引起社会行为相关神经回路的长期变化，并影响社会信息区分、交配、打斗和照顾幼崽等本能行为 ^[1-4]。然而，关于哪些神经环路编码性经验并影响本能行为抉择并不清楚。

在小鼠中，雄性和雌性动物成功交配后通常会失去交配兴趣，即达到性饱足状态 ^[5]。这种内部状态的改变不仅可以避免寻找新伴侣而面临风险和精力浪费，对提高子代繁殖率也至关重要 ^[6]。然而关于两性大脑中是否存在特异的神经环路编码性饱足状态，以及该编码如何长期影响个体行为抉择并不清楚。

2023 年 2 月 10 日，北京脑科学与类脑研究中心李莹实验室在 Science 发表题为 Hyperexcited limbic neurons represent sexual satiety and reduce mating motivation 的研究长文，系统研究了这些问题。该研究首次在小鼠大脑边缘系统的终纹床核中发现可以持续编码过往性经验的神经环路，阐明性经验如何影响两性动物对不同社会信息的编码以及交配动机，为理解大脑如何编码动机状态并影响本能行为抉择这一重要科学问题提供了新见解。

在该工作中，研究人员首先发现射精是驱动两性性饱足状态的关键事件，该事件可以选择性激活 BNST 中表达 Esr2 的神经元（BNST^Esr2）。通过在自由运动的小鼠中进行钙成像发现，BNST^Esr2 神经元在雄性动物射精以及雌性动物感受到射精时均被强烈激活，而在交配的其他阶段没有明显反应。相反，该区域中另一群表达 St18 的神经元（BNST^St18）主要在社交嗅探和其他交配过程中被激活，在射精时没有明显反应。有趣的是，射精结束后，雌雄小鼠中均有约一半的 BNST^Esr2 仍保持较长时间（15-30 min）的自发活动增强，提示这类神经元可能持续编码成功交配后动物内部状态的改变 (图 1)。

图 1. 射精选择性激活两性 BNSTpr 中表达 Esr2 的神经元。

(A) 部分射精时被激活的 BNST^Esr2 神经元，在射精结束后仍被持久激活。(B) BNSTSt18 神经元在两性中都在射精以外的交配行为中选择性激活。

为进一步研究 BNST^Esr2 神经元是否持续编码个体性饱足状态, 研究人员对两性小鼠的 BNST^Esr2 神经元钙活动进行长时程追踪，全面比较了雌雄鼠在成功交配不同阶段以及交配动机恢复前后的自发放电情况。结果表明，两性小鼠仅在性饱足状态下表现出更大幅度和更高频率的自发钙活动，并在整个性饱足期持续数天。

在达到性饱足的两性小鼠中，利用化学遗传学方法抑制 BNST^Esr2 神经元活动，能在短时间（30 min 以内）恢复其交配能力。而通过 Caspase3 选择性杀掉雄性小鼠的 BNST^Esr2 神经元，小鼠能够持续交配数天，即无法达到性饱足状态。相反，在嗅探阶段而不是交配开始以后激活 BNST^Esr2 神经元可以抑制正常雄性小鼠交配起始，这些发现进一步表明 BNST^Esr2 神经元在抑制交配动机而不是交配动作方面发挥了重要的作用 (图 2)。

图 2. 早期嗅探期间 BNST^Esr2 的光遗传学激活选择性地抑制了雄性的交配意图。

为了解 BNST^Esr2 神经活动持续变化的机制，研究人员使用全细胞膜片钳方法，分别在无性经验、性饱足和交配能力恢复的两性小鼠中，记录了 BNST^Esr2 神经元的电生理特性。实验发现，与无性经验和交配能力恢复的小鼠相比，处于性饱足状态小鼠具有更多 BNST^Esr2 神经元表现出更高兴奋性。进一步研究发现，处于性饱足状态下的雄性小鼠 BNST^Esr2 神经元会表达更多 Hcn1 通道，而该现象在雌性小鼠中并不显著。使用 CRISPR/Cas9 技术在 BNST^Esr2 神经元选择性敲除 Hcn1 基因，雄性小鼠表现出明显的性饱足状态缺失 (图 3)。

图 3. CRISPR/Cas9 介导 BNSTpr^Esr2 神经元中 Hcn1 敲除后，雄性小鼠能够持续交配。

综上所述，该工作在揭示性经验如何引起大脑内部状态改变这一重要科学问题方面取得了重要突破。这项研究帮助我们理解短暂经验在大脑中持久表征的神经机制，以及这种表征如何长期影响动物行为。此外，该工作还发现短暂性经验可以引起神经元中的离子通道表达的变化，为我们理解性经验如何引起大脑持久改变提供了一个全新的角度。

图 4. 结合行为状态提出的 BNST^Esr2 神经元活动变化模型和分子机制

该研究工作由北京脑科学与类脑研究中心李莹实验室完成。北京脑科学与类脑研究中心自招博士后周小娟、博士李昂、技术员弭雪为该论文的共同第一作者，李莹研究员为通讯作者。

题图来源：站酷海洛

参考文献

1. Y. Li et al., Cell 171, 1176-1190.e1117 (2017).

2. D. J. Anderson Nat. rev. Neurosci. 17, 692 (2016).

3. P. Chen, W. Hong, Neuron 98, 16 (2018).

4. D. Wei, V. Talwar, D. Lin, Neuron 109, 1600 (2021).

5. E. M. Hull, R. I. Wood, K. E. McKenna, in Neurobiology of Male Sexual Behavior, D. N. Jimmy Ed. (Academic Press, 2006), chap. 33.

6. B. V. Phillips-Farfán, A. Fernández-Guasti, Neurosci. biobehav. rev. 33, 442 (2009).