里程碑！首次使用 CRISPR 编辑 T 细胞个性化治疗癌症，Nature 公布人体临床试验结果

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示，每年全球癌症死亡病例高达 996 万例，无数人的家庭因癌症蒙上阴影、谈癌色变。科研人前赴后继地投入到攻克癌症的研究领域中，试图寻找到一种有效的疗法，捍卫人类的生命健康安全。

科学长河缓缓地流动着，科学家们贡献着每一朵浪花。在此期间，CRISPR/Cas9 基因编辑技术腾空出世，其发展和应用势如破竹，掀起了巨大的变革风浪，在基因敲除、基因敲入、基因抑制和激活、多重编辑、功能基因组筛选等领域中一枝独秀，为保卫人类的健康与福祉做出了不起的贡献，并创造出许多喜人的临床进展。

2022 年 11 月 10 日，美国加州大学及一家免疫肿瘤疗法公司的研究人员在顶尖学术期刊 Nature 以加速预览的形式报道了一项癌症治疗领域的新突破：利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术改造 T 细胞，使其能特异性识别癌细胞并发动集中攻击，并开展了首次人体临床试验。

同时，该疗法有可能使正常细胞不受伤害，并显著地提高免疫治疗的有效性，或为治疗难治性癌症开辟一条新途径！

图 1：来源 Nature

研究方法和内容

在这项振奋人心的研究中，T 细胞受体（TCR）具有至关重要的作用与不可忽视的地位。作为免疫 T 细胞表面的一种受体蛋白，为所有 T 细胞的特征性标志，它对于免疫功能有着重要意义。与此同时，TCR 就像人类身体健康的「防火墙」，不仅能识别外来异物，还能杀死异常细胞。由于癌细胞基因组中的单个突变就会改变细胞表面蛋白，因此敏锐捕捉到癌细胞表面的细微突变十分重要。

在这项研究中，以 16 名多种实体癌患者为研究对象，包括结肠癌、乳腺癌和肺癌患者。从患者血液中分离出可特异性识别肿瘤抗原的 T 细胞，并进行了测序，获取新抗原特异性 TCR 基因序列。然后对 T 细胞进行基因编辑：敲除两个内源性 T 细胞受体基因——TCRα 和 TCRβ，再将获取的 TCR 基因序列插入 T 细胞中，让 T 细胞可以有效地重定向免疫细胞以识别患者自身癌细胞的突变。当被注入患者体内时，这些经过基因编辑改造的 T 细胞优先流向癌细胞产生的位置，以消除癌细胞。

该基因编辑过程采用了非病毒性载体进行递送，既能够减少安全性的隐患，又可借此生成个性化的抗癌免疫细胞。

图 2：来源 Nature

这是利用基因编辑 T 细胞治疗癌症开始人体试验，无疑是开发癌症个性化治疗的一个飞跃。在Ⅰ期临床试验中，16 名对标准疗法无效的转移性实体瘤患者接受了使用基因工程改造的 T 细胞进行治疗。在 16 名受试者中，5 人的肿瘤没有继续生长，病情稳定，其他 11 名患者的病情出现了进展，只有 2 名患者出现了 T 细胞疗法导致的不良反应。

在研究中，研究者确定了这些经过改造的细胞的确会在患者的肿瘤附近维持较高的浓度，表明它们确实可以更好地识别并趋向癌细胞。

图 3：来源 Nature

研究展望

这是一项癌症个性化疗法的突破，虽然关于患者反应的临床获益有限，但证明了该治疗策略的潜在可行性。正如 Nature 杂志官方的新闻稿指出，这是个体化基因编辑和抗癌细胞疗法这两大热门领域的首次交汇，有望给癌症治疗带来深远的影响。

该研究的通讯作者 Antoni Ribas 表示：「这是利用孤立的免疫受体专门识别患者自身癌症突变的癌症个性化治疗的重大飞跃。」

图 4：来源 Nature

研究者们在取得巨大成功的同时，也强调他们的方法有一定的局限性，比如表征潜在抗原以及分离、克隆、测试 T 细胞受体都需要时间，而且患者特异性 T 细胞受体与相应抗原的亲和力各异。他们指出，一些流程在试验期间得到了优化，今后还有进一步优化的空间。

自 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer A. Doudna 开发 CRISPR-Cas9 基因编辑技术以来，已在生命健康领域带来了巨大的变革。期待有一天能够利用它攻克癌症，让我们拭目以待！