Cancer Cell I 多组学连用绘制肝内胆管癌多维分子图谱，助推精准治疗的开发

肝内胆管癌（ICC）是具有极大危害的原发性肝脏恶性肿瘤，并且手术切除率低且缺乏有效的靶向和免疫治疗方案，对人类健康造成极大危害。研究表明肝内胆管癌具有高度异质性肿瘤微环境和基因突变，导致其具有高度侵袭性和不良预后。基于临床大样本的蛋白组为核心的多组学研究策略以全景视角揭示肿瘤的分子特征和潜在治疗策略。

文中基于 PhenoImager 多色荧光技术方案对于肿瘤样本组织芯片的蛋白标志物进行了深度分析，将 MPO、POSTN、ALDOB、EPCAM 等蛋白靶标使用多色联合标记并结合患者临床预后数据进行了验证分析，结果表明这些标志物可以对于患者进行良好分层分析，提示可以作为肿瘤早期干预的良好指标。

基于基因学手段研究人员还发现 TP53、KRAS、IDH1/2、BAP1 以及 FGFR2 基因变异是肝内胆管癌中相互独立发生的，深入研究发现 TP53 突变与细胞周期、吞噬行为和代谢通路激活有关，而 KRAS 突变导致炎症感染和粘着相关蛋白上调有关，BAP1 及 IDH1/2 突变肿瘤分别出现胆汁酸分泌增加以及 ECM 通路激活等，并且 IDH1/2 突变肿瘤中激活了免疫炎症和 MAPK 通路。

基于蛋白组学为核心手段研究人员将肝内胆管癌进行分子分型，将肿瘤分为炎症型（S1）、间质型（S2）、代谢型（S3）、分化型（S4）四种肿瘤亚型，其分别具有差异化的临床特征、突变分子谱、通路富集以及免疫微环境分布，S1 型多为 CA19-9 表达升高、肿瘤坏死增加，肝内转移，KRAS 突变及中性粒细胞聚集增加；S2 型有较高的淋巴结转移，TP53 基因突变和成纤维细胞富集，S3 型的特征是 HBV 病毒感染，而 S4 型主要是 CA19-9 表达较低且肿瘤转移发生较少的患者。

综合全文，研究人员基于蛋白质组学等多组学研究手段鉴定了肝内胆管癌的炎症型 (S1)、间质型 (S2）、代谢型 (S3）和分化型 (S4) 四个分子亚型，这些亚型在基因组、免疫微环境、药物响应、预后等方面具有各自差异的特征，并确定了肝内胆管癌治疗的潜在治疗靶点（TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1），揭示了突变相关的信号及分子特征并发现 HKDC1 和 SLC16A3 是肝内胆管癌的重要的预后指标，对于肝内胆管癌的治疗和早期诊断具有重要意义。

参考信息

1. Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma. Cancer Cell, Volume 40, Issue 1, P70-85, Jan 10, 2022