各种模式生物的研究历史和优势

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模式生物系列专题之果蝇

模式生物由于其结构简单、生活周期短、培养简单、基因组 小等特点，在生物医学等领域发挥重要作用。模式生物作为材料不仅能回答生命科学研究中最基本的生物学问题，对人类一些疾病的治疗也有借鉴意义。常见的模式生物有有真菌中的酵母，原核生物中的大肠杆菌，低等无脊椎动物中的线虫，昆虫纲的果蝇，鱼纲的斑马鱼，哺乳纲的小鼠以及植物中的拟南芥。

1 模式生物 的研究历史

早期的生命科学研究，人们总是用一些常见的生物作为材料，所用生物就是研究的目的，并没有模式生物的概念。随着科学的发展，有关生命的知识越来越多，急需将这些凌乱的知识有系统的进行整理，全面的理解生命的整体过程。但同时，人们的精力是有限的，不可能将所有的生物均一一研究，这是一些有代表性的生物就被选择出来进行研究，这是模式生物出现的原动力。同时在医学领域中，因为伦理问题，一些试验不可能用人来作为试验材料，而不得不寻找可靠的替代物，这是模式生物出现的另一个推动力。

1.1拟南芥的研究历史

拟南芥(Arabidopsis thaliana)与白菜、油菜、甘蓝等经济作物一样属于十字花科，其本身没有明显的经济价值。历史上对拟南芥的烟酒刻意追溯到16世纪，在1943年Laibach详细阐述了拟南芥作为模式生物的优势，并促成了1965年在德国召开的一届国际拟南芥会议。但真正作为模式生物进行研究还是近20年的事。1986年，Meyerowitz实验室首次报道了对拟南芥一个基因的克隆(Chang C， 1986)，1988年发表了拟南芥基因组的首个RFLP图谱，在此之后的几年中，相继报道了T-DNA插入突变基因的克隆、基于基因图谱的基因克隆等。并在2000年完成了基因组全序列的测序工作(The Arabidopsis Genome Initiative. 2000)，成为第一个被完整测序的植物 。

1.2秀丽线虫的研究历史

秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)在当今的生命科学研究中起着举足轻重的作用。20世纪60年代，Brenner在确立了分子遗传学的中心法则以后，为探索个体及神经发育的遗传机制，而最终选择了秀丽线虫这一比果蝇更简单的生物。并在1974年在Genetics上发表文章，在这篇文章中详细描述了秀丽线虫的突变体筛选、基因定位等遗传操作方法(Brenner S. 1974)。为秀丽线虫作为模式生物进行个体发育的遗传研究奠定了基础。

1.3果蝇的研究历史

黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)属于昆虫纲的双翅目，20世纪初Morgan选择黑腹果蝇作为研究对象，建立了遗传的染色体理论，奠定了经典遗传学的基础并开创利用果蝇作为模式生物的先河。20世纪80年代以后针对果蝇的基因组操作取得重大进展，并发展出一系列的有效技术。2000年，果蝇的全基因组测序基本完成，全基因组约165Mb(Wan Y Q， 2006)。

1.4斑马鱼的研究进展

斑马鱼(Danio rerio)是属于辐鳍亚纲鲤科短担尼鱼属的一种硬骨鱼。20世纪70年代美国遗传学家George Streisinger注意到斑马鱼的优点，并开始研究其养殖方法、胚胎发育等，并发展一些相关的遗传学技术。并在Nature上发表了关于斑马鱼体外受精、单倍体诱导技术相关的论文(Streisinger G， 1981)。到20世纪90年代初，德国发育生物学家Christine Nusslein-Volhard以及美国哈佛大学的Wolfgang Driever博士的研究组同时开始对斑马鱼进行大规模化学诱变研究(Driever W， 1996)。

1.5小鼠的研究历史

小鼠属于哺育纲啮齿母鼠科小鼠属，目前在生物医学研究领域广泛使用的是小家鼠(mus musculus)。1902年哈佛大学的Castle在孟德尔遗传学研究的影响下开始小鼠的遗传学研究，并对小鼠的遗传和基因变化进行了系统的分析。1982年首次报道了携带有外源基因的转基因鼠，1998年在克隆羊Dolly羊出生后1年，克隆小鼠在夏威夷诞生，2002年小鼠基因组全序列测序完成，从2005年开始，大规模的基因删除研究开始在美国、欧盟和加拿大实施(Lin Z Y， 2006)。

2 模式生物的研究优势

在所有的模式生物中，虽然在分类上差别很大，但也有着一些共同的特点。首先，这些生物都有着较强的适应性，饲养简易，繁殖力较强，易于获得大量的试验材料。其次，这些生物环境和人的身体健康都没有较大的危害，不至于在试验中对实验人员和生态环境造成破坏。

2.1 秀丽线虫的特殊优势

在自然条件下，秀丽线虫是雌雄通体的，一生可以产生约300粒受精卵，可以快速大量繁殖。同时在自然条件或诱导下，可以产生雄性个体来进行杂交实验，这一特征使得秀丽线虫在遗传学研究方面有着无可比拟的优势。另外，在秀丽线虫的全部1090个细胞中，有131个细胞以一种不变的方式，在固定的发育时间和固定位置消失。秀丽线虫数目一定的细胞个数以及固定的细胞凋亡，是决定秀丽线虫在研究细胞凋亡方面地位的主要原因(Qin F S， 2006)。

2.2 果蝇的特殊优势

果蝇作为模式生物研究的优势，主要表现在生物学和技术两个方面。在生物学方面，长期的研究积累了很多关于果蝇的知识和信息，制备了大量的分布于数以千计的基因中的突变体。果蝇还有很多携带便于遗传操作的表形标记、分子标记或其它标记的特征染色体，这些工具使得进行大规模基因组筛选分离一系列可见或致死表型，甚至可以分离那些只在突变个体的第二或第三代才表现的表型。在技术上，在果蝇研究过程中发展的一些有效技术，现在还是只能应用于果蝇，如：增强子陷阱技术、定点同源重组技术、双组分异位基因表达系统、嵌合体分析技术及基因定点敲除技术等(Adams M D， 2002)。

2.3 斑马鱼的特殊优势

斑马鱼能够成为模式生物，也有这它本身独特的优势。在生物学上，斑马鱼体外受精，胚胎在体外发育并且透明，易于观察和操作，受精卵直径约1mm，便于进行显微注射和细胞移植。在技术上，斑马鱼可以像线虫和果蝇一样，进行细胞标记和细胞谱系跟踪，也可以像爪蟾一样进行胚胎的细胞移植。在基因水平，已经发展了转基因技术、基因过量表达技术、随即及靶基因定向诱变等(Sun Z H， 2006)。

2.4 小鼠的独特优势

小鼠是哺乳动物，与人的亲缘关系比较近，这是小鼠作为医学研究模式生物的首要优势。同时小鼠在交配时形成阴栓，可以很好的判断交配时间，对研究中判断发育时间十分重要。在技术上，长期的实验研究，培养了大批的实验人员，建立了广泛地实验体系，如基因陷阱、化学诱变、基因定向突变等(Lin Z Y， 2006)。

3 模式生物的主要研究领域

3.1 拟南芥的主要研究领域

3.1.1在发育生物学方面的研究

在植物形态建成的研究中，拟南芥的主要成绩表现在花发育的ABC模式上，A、B、C分别指的是控制不同花器官发育的三类基因(Bowmen J L， 1991)。这三类基因的表达产物大体按照它们各自决定的花器官位置，分布于相应的区域，当其中某个基因发生突变后，它所控制的区域则会发育出其他类型的花器官。同时在植物根、茎、叶、胚胎和种子的发育上，也进行了深入的研究。

3.1.2在分子生物学方面的研究

miRNA是拟南芥研究中近几年最值得注意的热点之一。成熟的miRNA是仅含有19-23个碱基的核苷酸，可以通过碱基配对与一些基因的mRNA结合，在一些酶的共同作用下破坏与之结合的mRNA或干扰mRNA的翻译(Bartel D P. 2004)。在拟南芥中，参与加工miRNA初始转录本的除了SCL1和HYL1之外，还有一个必需蛋白SERRATE(SE)。在miRNA的生物合成过程中还有一个重要的蛋白HEN1(Park W， 2002)。这两项研究为完整认识高等生物中的miRNA生物合成过程提供了有价值的信息。

3.2 线虫的主要研究领域

3.2.1细胞生物学方面

秀丽隐杆线虫的一生中，12%的细胞通过细胞凋亡的形式而消失，其中的80%发生在胚胎的发育阶段。现在通过突变个体的研究，已经证明凋亡基因通过遗传组成一条线性的调控途径以控制细胞凋亡(Horvitz H R. 2002)。通过构建这些基因之间的双缺失突变体或进行转基因分析，发现它们组成的遗传调控途径为：egl-1→ced-9→ced-4→ced-3，其中ced-9和ced-3的基因产物分别对应于哺乳动物的凋亡抑制因子Bcl-2和执行凋亡的一类酶——caspase。

3.2.2 RNAi及其作用机制

RNAi及其遗传机制的发现是秀丽线虫对当代生命科学发展的又一重大贡献。RNAi的现象发现始于三十年前，当时人们发现反义RNA可以抑制内源性mRNA的翻译(Fire A， 1998)。RNAi及miRNA的发现为疾病治疗提供了潜在地新手段。

3.3 果蝇的主要研究领域

3.3.1在生物学方面的研究

果蝇作为遗传学研究的经典模式生物，早期主要用于阐明真核生物遗传学的基本原理与概念。20世纪70年代以后，果蝇广泛应用于发育生物学的研究，如胚胎发育(Nusslein-Volhard C， 1980)、各种器官的形成(Lengyel J A， 2002)、神经系统的发育和高级神经活动与行为机制等(Guo J Z， 2005)。

3.3.2果蝇在人类疾病方面的研究

在利用果蝇模型研究的人类疾病中，目前研究较多的是神经退行性疾病，包括帕金森病(Feany M S， 2000)、阿尔兹海默病(Ye Y H， 1999)、多聚谷胺酰胺病(Steffan J S， 2004)以及脆弱X综合症(Zhang Y Q， 2001)等。此外，果蝇还可作为肿瘤、心血管疾病、线粒体病等的研究模型。

3.4 斑马鱼的主要研究领域

3.4.1在生物学方面的研究

生命周期涉及胚胎的发育、生长、生理和心理平衡的维持以及生殖细胞的产生、衰老、死亡，每个过程都非常复杂，即受基因调控，也受到外界因素影响。利用斑马鱼开展的胚胎发育研究主要包括母体启动的因子对启动胚胎发育的影响、体轴的形成机制、胚层的诱导与分化、胚胎中细胞的运动机制、神经系统的发育、器官的形成、左右不对称发育、原始生殖细胞的起源和迁移等(Wilson S M， 2004)。

3.4.2在人类疾病方面的应用

斑马鱼属于脊椎动物，其生长发育过程、组织系统结构与人有很高的相似性，两者在基因和蛋白质的结构和功能上也变现出高度的保守性因此斑马鱼也是研究人类疾病发生机理的优良模式生物。现在已经鉴定出一些班玛鱼的突变体，其表形类属于人类疾病。如sau突变体类似于人ALAS-2基因突变引起的先天性铁粒幼红细胞性贫血症，yqu突变体与人的红细胞卟啉症类似，gridlock突变体类似于人类的先天性动脉血管收缩症，等(Sun Z H， 2006)。

3.5小鼠的主要研究领域

小鼠作为哺乳动物中的唯一模式生物，在人的生理病理研究中担负在重要角色。根据经典遗传学，现在正在建立100多种的重组近交系(Cox R D， 2003)，通过对这些近交系与亲本近交系在生理生化表形以及基因型的连锁比较，我们有望对一些复杂性状的调控做深入的遗传分析从而发现复杂疾病的发病机制。同时通过开展大规模的基因删除研究，建立删除基因小鼠品系，分析基因的功能，也是现在小鼠研究的热点