JNK信号转导通路

研究发现，用紫外线照射细胞后，一种蛋白激酶能够磷酸化f―jun，其磷酸化位点位于c―jun氨基末端活性区Set63和Ser73，该蛋白激酶被称为c―jun氨基末端激酶(c―jun N―terminal kinase，JNK)。JNK原来被称为应激激活的蛋白激酶(SAPK)。与其他MAPK一样，当酪氨酸和苏氨酸残基发生磷酸化后，JNK／SAPK也可被激活。JNK可以受各种各样的细胞外刺激而激活，这些刺激包括生长因子、细胞因子和细胞应激。细胞应激又包括热休克、脂多糖、肿瘤坏死因子、白细胞介素―1、高渗透压、紫外线照射和缺血／再灌注损伤等。JNK的上游激酶包括两个MAPKK：MKK4(SECl)和MKK7。MKK4、MKK7通过双磷酸化JNK的苏氨酸和酪氨酸位点而激活JNK，是JNK的特异性激酶。MKK7蛋白激酶主要由细胞因子激活，MKK4主要由环境应激所激活。MKK4和MKK7是双特异性蛋白激酶，均能同时磷酸化JNK的苏氨酸和酪氨酸位点，但MKK4优先磷酸化酪氨酸，而MKK7则是优先磷酸化苏氨酸。

在翻译后水平，JNK通过使c―jun激活区域的丝氨酸―63和丝氨酸―73位点双磷酸化而提高其转录活性。c―jun是激活蛋白―1(AP―1)复合体的一个组成部分，在包括细胞增殖、分化和肿瘤转化等过程中起重要作用。JNK家族在调节细胞的应激反应基因的转录和翻译过程中起作用。激活的JNK可调控许多3’末端翻译区域(UTR)富含AU元件(AURE)基因的半衰期，从而增强这些基因mRNA的翻译过程。另外，激活的JNK还能通过激活内源性通路，使Bcl―2和Bcl―XI。参与促凋亡分子的释放(例如从线粒体释放细胞色素C)，从而导致caspase的激活和细胞凋亡。JNK还参与了对c―jun稳定性和半衰期的调节。c―jun73位丝氨酸经JNK磷酸化后可有效地免受泛素化作用，导致c―jun半衰期延长。在非应激细胞中，JNK有促进靶基因产物泛素化的作用，这种作用取决于JNK与c―jun紧密结合的能力，而不是激酶活性。JNK调节c―jun的泛素化依赖于JNK与c―jun的相互结合作用以及c―jun的磷酸化水平。除c―jun是JNKMAPK的底物外，JNKMAPK也可磷酸化并激活其他转录因子。激活的JNK可使AP―1复合体中的其他组分蛋白发生磷酸化，包括junB、junD、ATF2和Elk―l。ATF2与c―jun形成异二聚体，可刺激c-jun基因的表达。因此，JNKMAPK通过激活ATF2和c―jun，调节c―jun的产量和活性。与c―jun不同的是，JNK广泛磷酸化Elk―l并不能改变其泛素化进程。Elk―1参与了诱导c―fos基因表达的过程，而后者可与c―jun形成AP―1异二聚体。JNK与junB的结合参与了junB的泛素化。JNKMAPK的底物不仅限于转录因子和核蛋白，U937细胞经紫外线照射后，受激活的JNKMAPK移位至线粒体，可磷酸化抗凋亡蛋白Bcl―XI。，提示JNKMAPK在基因毒性应激诱发的细胞凋亡过程中也起着一定的作用。

JNK信号转导通路