ERK信号转导通路

ERK 信号转导通路

 

    在MAPK家族中，ERK是最先被发现并被了解最多的成员。ERK包括了两种异构体ERKl和ERK2(分别为P44和P42)。两个磷酸化受体位点即酪氨酸和苏氨酸被谷氨酸残基分隔开来，故其磷酸化位点基序是TEY。目前认为，P38和JNK属于“应激诱导”的MAPK，而ERK被认为是与细胞增殖、转化和分化相关的MAPK。

    ERK级联反应包括典型的3个层次MAPKs的序贯激活过程。Raf蛋白(MAPKKK)的激活能磷酸化MEKl／2(MAPKK)，并使后者激活，从而使随后的ERKl／2(MAPK)发生双重磷酸化而被缉获。ERK的激活对于Ras诱导的细胞反应、转录因子(如Elkl、cEtsl和c―Ets2)的激活以及激酶(如P90rskl、MNKl和MNK2)的激活是至关重要的。

    ERK通路 的激活包括了以下3种方式：酪氨酸激酶受体对Ras的激活、Ca2+对Ras的激活以及PKC对ERK通路的激活。生长因子与细胞表面的受体酪氨酸激酶(RTK)结合，诱发生长因子受体胞质中的酪氨酸残基自身磷酸化，导致受体二聚体化与活化。细胞表面的生长因子受体具有募集Grb2和SOS复合物的能力。SOS在与生长因子受体结合的过程中移位至胞质，并与Ras相互作用，促进Ras与GTP结合，使Ras活化。此外，Ca2+可通过不同的作用机制激活Ras蛋白：①通过l型电压依赖性的钙离子通道流人细胞内，经由Src家族蛋白激酶的介导，导致表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸磷酸化，进而通过Shc―Grb2―SOS复合物激活Ras；②通过Ca2+敏感性的Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ras―GRF)和Ca2+―钙调蛋白复合物与Ras―GRF结合，通过诱导Ras进行GTP交换而激活Ras；③在大鼠嗜铬细胞瘤PCI2细胞中，胞质Ca2+的升高，可诱发酪氨酸磷酸化，激活蛋白酪氨酸激酶(PYK2)。PYK2与Grb2和SOS形成复合物，同时伴随着Shc的激活。活化的PYK2通过直接募集Srb2―SOS复合物，或间接通过Shc而激活Ras。Ras是一种G蛋白，可通过与Grb2―SOS复合物发生相互作用而被激活。在这一过程中，SOS催化鸟嘌吟二磷酸盐发生转位，从而形成Ras―GTP复合体，使Ras激活，成为具有功能活性的Ras蛋白。Ras被激活后将Raf募集于细胞膜，随后Raf发生磷酸化作用和寡聚化作用。PKC的同工酶也可以磷酸化并激活Raf―1蛋白激酶，使Raf―1发生自身磷酸化。

    Raf家族属于MAPKKK，是高度保守的丝氨酸―苏氨酸激酶，通过与Ras蛋白的相互作用而被缉获。Raf家族成员包括A―Raf、B―Raf和Raf―1(即c―Raf或c―Raf―1)。每一异构体包括3个保守区域，称为CRl、CR2和CR3。前面的两个保守区域位于氨基末端，并含有调节Raf催化区域的部分，其激酶区域位于CR3。Raf被激活后使MEKl／2磷酸化，最终使ERKl／2发生磷酸化而被激活。激活的ERKl／2转位至核内，通过使P90RSK、MSK以及转录因子ELK―1、Stat3磷酸化而激活转录，引起细胞生长、增殖与分化

ERK l／2信号转导通路

注：NGF．．神经生长因子；NGFR：神经生长因子受体；SHC：Src同源域胶原蛋白；

GRB：生长因子受体结合蛋白SRC：劳氏肉瘤病毒癌基因

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