Nature：『癌症依赖性图谱』计划，能否开辟癌症治疗新道路？

生物学霸2021-09-15

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癌症一直都是困扰着人类的大问题，其发生也是一个多因子、多步骤的复杂过程。根据世界影响因子最高学术期刊 CA: A Cancer Journal for Clinicians 杂志发布的最新癌症数据，2020 年全球新发癌症病例 1929 万，死亡病例 996 万。

肿瘤基因组的建立，在分子水平上重新定义了癌症，当下几乎所有被批准的靶向癌症药物都是基于 TCGA、ICGC 等一些数据库。但癌症的复杂性，只让不到四分之一的患者能接受精准治疗，换句话来说大多数病例不能够根据单个肿瘤的突变，来制定独属于该患者的特定的癌症治疗方案。

癌症类型情况复杂，但关于癌症的研究一刻都没有停止。CRISPR 基因编辑技术的日渐成熟，使英国 Wellcome Sanger 研究所和 Broad 研究所携手提倡的『癌症依赖性图谱』计划全面开展提供了可能。

癌症依赖性是肿瘤细胞在生长，发育等一系列过程中所依赖的基因、蛋白质或其他分子特征。因而根据癌症依赖性得到的药物，一种可以直接作用肿瘤细胞生长的基因，改变肿瘤细胞的持续增殖，而另一种涉及的机制较为复杂，在突变基因不明确的情况下，使用药物作用于癌症赖以生存的 DNA 修复机制相关蛋白，而并非该基因未突变前表达蛋白。

癌症依赖性图谱的起源便始于这两条研究方向的交叉点，即一种旨在评估已知药物在数百种癌症细胞系中的作用，另一种则是试图破坏数百种癌症模型中几乎全部基因。

然而，癌症依赖性图谱的扩展将会是一个巨大的挑战，其规模和复杂性都意味着这个计划将不会是单单涉及两个研究所，而是由更多人协调和建立的共同行动。据研究所人员分析，试点项目筛选了约 1000 个癌细胞系，其中包括在不到 10％的肿瘤中单独发现的『驱动基因』（但它们却共同构成了大多数癌症突变）。并且大多数癌症，在现有模型中代表性不足或完全不存在，这就要求收集的数据范围很大。依赖性图谱的试验阶段主要测量了增殖的替代，进一步的测量将非常有用。例如，确定促进衰老的药物靶标（一种细胞存活但不再分裂的状况），将为新的治疗方法开辟道路。CRISPR 基因编辑技术的精度和大规模实验产生的统计能力极大地有益于可重现的实验。通过测量对药物反应的基因表达，可以揭示哪些基因可能被组合成更有效的疗法等等。

该项基于细胞的实验将会避开肿瘤生物学的许多复杂性，虽是如此，当今可用的大多数药物还是来自体外筛选。

癌症依赖性图谱的完成可以揭示各种肿瘤背后细胞内在联系，预测将会像其他各种大规模、系统性的基因组测序一样，最终会为科研人员的查询和计算方法提供可访问的大数据库。未来图谱的数据或其衍生的一系列技术，可能会为临床前线开辟目前难以想象的、崭新的治疗途径，这无疑是人类一笔宝贵的资源财富。

文章来源：Nature 589, 514-516 (2021)