8.14 Nature子刊中科院利用单碱基编辑器首次在猪上实现多位点单碱基编辑

① 中科院学者 Nature 子刊利用单碱基编辑器首次在猪上实现多位点单碱基编辑

单碱基编辑是近年才出现的新基因编辑系统，被认为是基因编辑技术 3.0 版本。单碱基编辑器出现以后，很快被广泛地运用于动物、植物和人细胞的基因编辑。但是，以往的研究主要集中在单位点的碱基突变。而人类遗传性疾病以及动物遗传性状改变往往涉及到多个位点的单碱基突变，因此，对基因组的多个位点进行单碱基编辑才更有可能培育出能够模拟人遗传性疾病的大动物模型和拥有优良遗传性状的畜禽新品系。

中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学课题组首次从细胞、胚胎及动物三个层面探讨了单碱基编辑器对猪多基因进行同时点突变的可行性，并且通过体细胞核移植和胚胎注射两种途径获得两种单位点单碱基突变猪模型 (杜氏肌营养不良症和早衰症猪模型) 和一种三位点单碱基突变猪模型 (重症免疫缺陷猪模型)。该成果的应用将加速生物医药相关的大动物猪模型培育和农业精准育种。

原文检索：Efficient base editing for multiple genes and loci in pigs using base editors

② 南京农业大学最新 PNAS 发文：光照如何提升水稻对稻瘟病菌的免疫力

稻瘟病是水稻生产上的毁灭性病害，严重时颗粒无收，威胁着我国乃至全世界粮食安全。该病害在连续阴雨连绵、光照不足时常常会大爆发，但是其机制至今仍不清楚。

南京农业大学张正光课题组研究发现，有些水稻品种在光照较弱时，稻瘟病发病严重，而光照强时，则发病弱。阳光和水稻的抵抗力之间有着什么样的神秘关系呢？

研究表明，水稻体内有一种专门负责吸收和传递光能的水稻捕光复合体 (LHC, Light harvesting complex) 家族，其成员之一 LHCB5，正常情况下，会跟他的工作伙伴 PsbS (Photosystem II subunitS，一种电子转运相关蛋白) 一起在叶绿体中组团工作。张正光团队发现，在光照条件下，稻瘟病菌入侵水稻时，LHCB5 的第 24 位苏氨酸发生磷酸化，给水稻体内拉起来「战时警报」。

原文检索： Phosphorylation-guarded light-harvesting complex II contributes to broad-spectrum blast resistance in rice

③ 台大 PLOS Genetics 发文：不想成为胖子，那还是慢跑吧

肥胖已经成为一种全球性的健康问题，与许多代谢紊乱密切相关。大家都清楚，肥胖不仅与遗传因素有关，还与生活方式有关。专家常常提醒人们要多运动，但又没有说明哪种运动会比较有效。

近日，台湾的研究人员在《PLOS Genetics》杂志上发表了一项针对汉族成年人的最新研究，发现定期运动，特别是慢跑，可以有效对抗肥胖基因，降低遗传性肥胖患者的风险。

共同通讯作者、台湾大学公共卫生学院的郭柏秀（Po-Hsiu Kuo）表示：「不同类型的运动可在不同程度上减轻遗传对肥胖的影响。这项研究强调了定期锻炼的好处，尤其是慢跑，它对容易肥胖的受试者更加有效。」

原文检索：Performing different kinds of physical exercise differentially attenuates the genetic effects on obesity measures: Evidence from 18,424 Taiwan Biobank participants

④ Immunity：代谢分子肌酸的免疫调节功能

肌酸在哺乳动物中大多数分布在大脑、骨骼肌和心肌当中，主要通过转运蛋白 Slc6a8 运输到细胞内。在巨噬细胞中，由诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和精氨酸酶（arginase 1）介导的两条 L-精氨酸代谢通路分别在 M(IFN-γ) 和 M(IL- 4) 过程中扮演着至关重要的角色，而肌酸代谢作为 L-精氨酸的另外一条代谢途径却在巨噬细胞中少有研究。于是，研究人员想要探索肌酸是否也在巨噬细胞的免疫活化过程中发挥重要功能。

清华大学医学院胡小玉课题组联合药学院陈立功课题组揭示了 L-精氨酸的下游代谢产物肌酸在干扰素 IFN-γ介导的巨噬细胞活化 [M(IFN-γ)] 和白介素 IL- 4 介导的巨噬细胞活化 [M(IL- 4)] 中分别发挥着关键调控作用。

在 IFN-γ介导的巨噬细胞活化过程中，即 M(IFN-γ)，IFN-γ抑制 Slc6a8 介导的肌酸摄取，肌酸通过阻碍 IFN-γR2 与 JAK2 相互作用来抑制 STAT1 磷酸化，从而抑制 STAT1 靶基因如 Nos2 的表达，以削弱宿主清除细菌的能力。在 IL- 4 介导的巨噬细胞活化过程中，即 M（IL- 4），IL- 4 提升肌酸摄取，肌酸通过 ATP 提升 SWI/SNF 活性，维持 Arg1 启动子染色质开放程度，促进其基因表达，从而增强机体招募嗜酸性粒细胞的能力。从代谢水平来看，肌酸通过抑制 iNOS、促进 arginase 1 的表达来调控巨噬细胞的极化过程，形成一个精密的 L-精氨酸免疫代谢调控网络。

原文检索：Slc6a8 -mediated creatine uptake and accumulation reprogram macrophage polarization via regulating cytokine responses

⑤ Science：重大进展！揭示阿尔茨海默病致病机制

大脑特定区域中过度活跃的神经元被认为是阿尔茨海默病的早期扰动。在一项新的研究中，来自德国慕尼黑工业大学的研究人员首次能够解释这一早期重要的神经功能障碍的原因和机制。他们发现，兴奋性神经递质谷氨酸在活跃的神经元附近持续存在过长时间。这导致这些神经元遭受病理性过度刺激，这很可能是阿尔茨海默病患者学习和记忆丧失的关键因素。

这些研究人员发现这种神经递质阻断是由早期可溶性 β-淀粉样蛋白而不是斑块介导的。β-淀粉样蛋白最初以单分子形式（单体）存在，然后聚集成双分子形式（二聚体）和更大的 β-淀粉样蛋白链，最终形成斑块。他们发现谷氨酸阻断是由可溶性的 β-淀粉样蛋白二聚体引起的。

正如论文第一作者 Benedict Zott 概述的那样，「我们的数据为一种特定的 β-淀粉样蛋白（即二聚体）的快速直接地发挥毒性作用提供了明确的证据。我们甚至能够解释这种机制。」

原文检索：A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation

⑥ Nature：揭示霍乱弧菌如何在宿主肠道中疯狂生长

霍乱弧菌是霍乱的致病因子，可导致潜在致命性的肠道细菌感染。霍乱毒素（CTX）是一种由霍乱弧菌分泌的蛋白复合物，是霍乱弧菌引起严重疾病所必需的。不过，在感染期间这种病原体如何在肠道中达到如此高的浓度仍然知之甚少。

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员发现 CTX 增加这种病原体生长并诱导一种独特的霍乱弧菌转录组特征，这种转录组特征表明存在一种铁缺乏的肠道生态位（gut niche）。

研究人员发现只有当 CTX 产生时，能够通过血红素和弧菌素（vibriobactin）让霍乱弧菌获得铁的基因才能赋予这种病原体生长优势。此外，他们还发现 CTX 诱导的回肠末端毛细血管充血与管腔血红素的生物利用度增加有关。回肠中 CTX 诱导的疾病还导致管腔中长链脂肪酸和 L-乳酸代谢物的浓度增加，以及编码含有铁硫簇的三羧酸（TCA）循环酶的霍乱弧菌基因上调。

原文检索： Cholera toxin promotes pathogen acquisition of host-derived nutrients