扒一扒二甲双胍研究如何发高分 paper？

科研界有几大「神药」—— 阿司匹林、二甲双胍、姜黄素，今天就和大家扒一扒二甲双胍。

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二甲双胍是临床治疗 II 型糖尿病的首选药物，不但可有效降低糖尿病患者的空腹血糖水平，也可降低血浆胰岛素水平，减轻对胰岛素的耐受作用，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度。

研究发现，二甲双胍还具有多种药理作用，使其获得了「神药」之名。比如抗肿瘤、抗纤维化、改善精神 / 神经疾病等。

有关二甲双胍的研究也多如牛毛，下面给大家分享两个经典的研究。

1. 二甲双胍通过抑制上段小肠 mTOR 抑制葡萄糖的产生降低血糖水平

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二甲双胍降血糖的机制与活化小肠的能量感受器 ——AMPK 和最终抑制肝脏产生葡萄糖有关；另有文献报道二甲双胍也可抑制肠道葡萄糖的产生，但该作用的具体机制不明。

作者猜想该二甲双胍抑制肠道产生葡萄糖的作用可能与调控经典的代谢相关通路 mTOR 相关。

首先，作者利用高脂饮食小鼠构建了不受内源性激素影响的小肠灌流模型，在该模型下血糖浓度的稳定依赖于小肠的葡萄糖灌流速度。

利用雷帕霉素或 mTOR 突变体抑制 mTOR 活性后小鼠血糖水平降低且小肠的葡萄糖产生减少、mTOR 下游分子的磷酸化减少；相反，在利用突变体活化 mTOR 后二甲双胍的作用消失，即抑制上段小肠 mTOR 可以降低血糖水平。

由于二甲双胍抑制上段小肠产生葡萄糖的作用必需脑 - 肠轴的参与，作者接下来研究了上段小肠以及肝脏迷走神经是否参与二甲双胍抑制小肠产生葡萄糖的作用。

在对小肠应用了局麻药丁卡因或切除肝迷走神经后，抑制 mTOR 不能降低血糖水平。作者又在高脂饮食诱导的糖尿病动物模型上进行了验证，结果与前述类似。即，抑制小肠 mTOR 可抑制其产生葡萄糖，二甲双胍抑制小肠产生葡萄糖作用与此相关。

血糖水平受到内源性激素的调控，在短期实验中难以使其出现较大程度的变化，该研究的亮点之一在于利用短期模型实现了血糖水平的变化依赖于可控的灌流速度。

利用 Cre-Loxp 技术或血清特异性的 AAV 可在特定的组织特异性地敲减或者高表达某蛋白，但前者价格高昂，为一般实验室所不能承受，肠道又没有 AVV 特异的血清型，而本文采用肠道灌流的方式做到了小肠组织特异性地突变 mTOR，价格亲民、可借鉴度高。

阻断肠道神经信号的传递亦是一个技术难点，而本文利用局麻药阻断小肠神经信号的传递亦可称之为「神来之笔」。

2. 二甲双胍逆转博来霉素诱导的肺纤维化

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二甲双胍是降血糖的药物，用以治疗糖尿病相关的疾病尚在情理之中，而将二甲双胍用于与糖尿病无关的疾病时则需要合理而充分的理由。本研究即为一优秀「范本」。

细胞代谢可调节组织修复和重塑反应，而 AMPK 则是调控代谢的重要信号分子，故而作者考察了 AMPK 在肺纤维化中的作用：发现特发性肺纤维化（IPF）患者和肺纤维化的小鼠中，在成纤维细胞相关的纤维化区域 AMPK 活性较低。激活 IPF 患者肺成纤维细胞中的 AMPK 可降低其纤维化程度，使成纤维细胞易于发生细胞凋亡。

文献报道二甲双胍可活化 AMPK，故作者研究了在小鼠肺纤维化模型中，二甲双胍对肺纤维化的治疗作用。

本文的亮点在于其研究思路。

组织纤维化是机体应对损伤的修复方式，而调控纤维化的研究一般从胞外基质的产生或相关信号通路入手，作者独辟蹊径地从可调控纤维化的代谢入手而想到 AMPK。

在证明了 AMPK 的参与作用之后，作者又寻找了与之相关的药物而非常见的激动剂或抑制剂进行「治疗」，一切尽在情理之中而又独辟蹊径，增加了该研究临床转化的可能性。

总而言之，药「神」不可怕，神药也可以有创新。

做到「大胆设想，严谨求证，利于临床」也能让老树开新花。