癌症免疫疗法重大发现！Science 揭示 T 细胞自体免疫反应中的关键负向调节元件

一百多年前，免疫学先驱保罗·埃里希（Paul Ehrlich）指出，高等生物的免疫系统可以攻击宿主本身，从而导致自身免疫的发展。

几十年后，科学家们提出了两种激活 T 细胞的信号：

• 一种通过 TCR 传输；

• 另一种通过共刺激受体传输。

以 CD80 和 CD86 为配体的 CD28 作为主要的共刺激受体的发现为该模型提供了实验证据方面的支持。

随后发现这些共刺激分子与模式识别受体（例如，Toll 样受体）等等将其与宿主免疫细胞感知微生物配体联系在一起，这为整合先天和后天免疫反应中的两种信号模型提供了基础。

另一方面，克隆选择理论（CST）介绍了淋巴细胞发育过程中被定向选择的机制，该理论指出，天然 T 细胞是根据对抗原的特异性选择产生的，而未经选择的 T 细胞群体对抗原的反应特征并不清楚。

CST 理论的缺陷在于其没有考虑到需要一类负向调控信号来维持未经选择的 T 细胞的静息状态。 当遇到自身抗原时，天然 T 细胞的「活性丧失」或「耐受性」也变得至关重要。

不过，这一负向调控信号的本质以及其调控机制目前并未得到清楚的揭示。

含 V 型免疫球蛋白结构域的 T 细胞活化抑制因子（VISTA）是特异性表达于天然 T 细胞上的抑制性受体，VISTA 基因的缺失最终导致 T 细胞介导的自身免疫疾病的发生。

与迄今为止确定的其他负向检查点调节剂不同，VISTA 能够在天然 T 细胞上表达，这使得其在维持天然 T 细胞「活性丧失」和「耐受性」方面的功能十分重要。

为了探究 VISTA 蛋白在调节天然 T 细胞活性与维持其静息状态中的机制，来自美国达特茅斯医学院的 Randolph J. Noelle 教授等人进行了深入的研究，相关结果以题为《VISTA is a checkpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance》的文章发表在最近一期的 Science 杂志上。

图片来源：Science

主要研究内容

通过结合使用单细胞 RNA 测序和单细胞 ATAC 测序技术以及体内分析，作者研究了小鼠中天然 CD4 +（CD44lo CD62Lhi）T 细胞的细胞状态表型，进而发现一个令人惊讶事实：这些 T 细胞群体内部存在多个 T 细胞亚群，它们彼此之间存在高度的异质性特征。

虽然绝大多数天然 T 细胞亚群表现出静息表型，但是，有一些亚群的静息特征较为不明显，并且具有类似记忆 T 细胞的功能：具有高干扰素 I（IFN-I）反应特征，以及具有较高早期 T 细胞受体（TCR）信号基因的表达。

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之后，作者敲除了 T 细胞中的 VISTA 基因，并且比较了基因缺失与否对天然 T 细胞状态的影响。

结果显示，VISTA 的基因缺失导致天然 T 细胞亚群的主要亚群重新分布，其中，处于静息状态的亚群数量显著下降，而具有记忆 T 细胞特征的 T 细胞亚群数量则得到了增强。

为了进一步验证上述结果，作者使用特异性抗体激活 VISTA 蛋白下游信号的活性。结果显示，VISTA 信号的激活能够进一步诱导 T 细胞耐受性的增加以及抑制器官移植过程中出现的免疫排斥作用。

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最后，作者通过构建自体免疫小鼠模型，证明了靶向 VISTA 能够诱导 T 细胞的消失以及系统性耐受的发生，在分子层面，接受靶向 VISTA 治疗的小鼠体内炎性或自体免疫相关基因的表达水平也得到了明显的降低。

小结

综上，作者阐释了 VISTA 作为一类负向调控元件，在调节天然 T 细胞活性丧失以及耐受性中的独特作用。T 细胞中 VISTA 的遗传损失显著改变了成熟后天然 T 细胞的状态和异质性。

由于 VISTA 缺失对胸腺细胞的稳态异质性或分化轨迹没有明显影响，因此，VISTA 仅对于离开胸腺以后的天然 T 细胞的属性的改变发挥了相关作用。

使用抗 VISTA 激动剂（抗体分子）能够提高内源性 VISTA 在体内的功能，该激动剂可以在共刺激信号不足的条件下增强外周 T 细胞的死亡，从而在部分系统中增强 T 细胞耐受性。

此外，研究揭示了在多种自体免疫疾病小鼠模型（例如 SLE，GVHD 和实验性自身免疫性脑脊髓炎）中 VISTA 缺失对于促进 T 细胞免疫攻击活性的影响。

VISTA 丢失的基因特征在多种人类自身免疫性疾病（例如狼疮和 RA）中存在，表明 VISTA 的靶向激活具有治疗上述疾病的潜力。