Nat Metab：栾冰团队发现锌离子介导脂肪细胞与交感神经信号交流，为肥胖治疗提供新思路

适应性产热是指棕色脂肪组织和米色脂肪细胞响应外部刺激（例如寒冷暴露和运动等）产生热量^【1】。由于其具有增加能量消耗的巨大能力，激活机体适应性产热已成为对抗全球肥胖及其相关疾病（如 2 型糖尿病和胰岛素抵抗等）的重要策略。研究表明交感神经元能通过释放儿茶酚胺激活脂肪细胞的产热程序^【2】。然而，产热脂肪细胞反向调控交感神经投射的潜在机制并不清楚，因此无法建立起其相互作用的调控网络。

2023 年 3 月 6 日，上海同济大学医学院、同济大学附属同济医院栾冰教授团队在 Nature Metabolism 杂志上发表题为 Thermogenic adipocyte-derived Zinc promotes sympathetic innervation in male mice 的研究成果。该研究报道了产热脂肪细胞可分泌锌离子作为脂肪因子激活交感神经的活性，进一步促进脂肪组织的适应性产热，为肥胖的治疗提供了新的理论基础。

首先，研究人员使用白喉毒素清除脂肪组织中的 UCP1 阳性产热脂肪细胞后发现，交感神经对脂肪组织的支配程度大幅下降，这表明产热细胞能够促进交感神经轴突生长。为进一步揭示产热细胞调控交感神经的机制，作者通过对体外条件下培养的产热细胞上清液进行质谱分析发现，产热细胞在 GPCR 信号刺激下分泌大量的锌离子。值得注意的是，锌离子能够促进体外培养的原代交感神经活性。综上表明，产热脂肪细胞可通过分泌锌离子促进交感神经的活性。

 

后续作者发现锌离子可通过交感神经细胞上的 ZIP12 通道进入到胞内并激活 ERK 信号通路从而促进交感神经突触生长。在肥胖小鼠的脂肪组织中，炎症因子诱导锌伴侣蛋白金属硫蛋白 2 表达上调，该蛋白通过锌离子螯合作用减少了产热脂肪细胞的锌分泌，抑制了交感神经的活性最终导致能量消耗减少。最后，作者给予肥胖小鼠连续一个月的锌离子补充发现，锌离子喂养不仅改善了脂肪肝，还明显的降低了肥胖小鼠的体重。但当我们使用手术特异性的清除掉脂肪组织中的交感神经后发现，锌离子的补充无法改善肥胖表型，这说明锌离子的促产热能力需要交感神经的介导。

总之，该研究发现锌离子作为产热脂肪细胞分泌因子，可增强小鼠脂肪组织中交感神经投射以及产热。同时研究也详细阐明了脂肪细胞在 GPCR 信号刺激下通过细胞膜上的离子通道 ZnT1 释放 Zn 离子的机制，以及 Zn 离子通过交感神经细胞上的 ZIP12 激活 ERK 信号通路从而促进交感神经突触生长的机制。更为重要的是研究人员揭示了脂肪细胞中重要锌离子调控蛋白金属硫蛋白（Metallothionein 2，MT2) 在肥胖发生中的重要作用，而这一作用依赖于其对 Zn 离子释放和交感投射的影响。因此，该研究确定了产热脂肪细胞和交感神经元相互调节的正反馈机制。这种机制对于适应性产热很重要，可以作为治疗肥胖的潜在靶标。

同济大学医学院博士生姜俊坤、复旦大学上海肿瘤中心胃外科、复旦大学上海医学院肿瘤科周东雷主任医师、浙江大学博士生张安可、同济大学硕士生于雯竞为该论文共同第一作者。栾冰教授为本论文的通讯作者。

 

 

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-023-00751-9

参考文献

1. Bertholet, A.M., et al., Mitochondrial Patch Clamp of Beige Adipocytes Reveals UCP1-Positive and UCP1-Negative Cells Both Exhibiting Futile Creatine Cycling. Cell Metab, 2017. 25(4): p. 811-822.e4.2. Zeng, X., et al., Innervation of thermogenic adipose tissue via a calsyntenin 3β-S100b axis. Nature, 2019. 569(7755): p. 229-235.