癌症疫苗全新设计——球形核酸疫苗！已在 7 种癌症中研究，曾应用于新冠，效果惊艳

全世界范围内，每年因癌症死亡的人数突破千万，给社会和个人带来沉重的负担，令人「谈癌色变」。目前，攻克癌症多采用综合治疗，以外科手术、化疗、放疗相结合为主，根据个体差异结合靶向治疗与生物治疗等方式，提高预后效果和患者生存率。

然而，抗击癌症过程中，除了巨大的经济支出，患者所受到的生理和心理痛苦亦是不可避免的，极大地影响癌症患者的生活质量和治疗依从性。因此，通过接种疫苗的方式来预防和治疗癌症，一直是医学研究者的梦想。

2023 年 1 月 31 日，美国西北大学国际纳米技术研究所 Chad A. Mirkin 院士团队在 Nature Biomedical Engineering 杂志发表研究论文 Multi-antigen spherical nucleic acid cancer vaccines，该研究开发了一种显著提高多种癌症疫苗效力的新方法。

研究人员利用化学和纳米技术，改变了疫苗上抗原和内源性佐剂的结构位置（抗原靶向免疫系统，佐剂是增加抗原有效性的刺激剂），大大提高了疫苗的性能。这一突破性的疫苗设计原则使得靶向癌细胞的 T 细胞数量增加了一倍，将这些细胞的活性提高了 30%，并在动物模型中减缓了肿瘤的生长。

该方法为重新开发癌症疫苗和其他疫苗（包括 COVID-19 等传染病疫苗）绘制了新的蓝图。

图 1：来源 Nature Biomedical Engineering

研究方法与内容

在攻克癌症的众多疗法中，通过接种疫苗对抗表达靶向肿瘤相关抗原和新抗原的癌细胞，是一种独具吸引力的抗癌策略。以黑素瘤为例，科学家们致力于开发靶向肿瘤相关蛋白 (如 gp100、MAGE-A3、MART-1 和 NY-ESO-1) 的癌症疫苗。这些疫苗可以增加激活的黑色素瘤特异性 T 细胞。

但是，仅通过依赖细胞毒性 T 细胞活性发挥作用的癌症疫苗是远远不够的。如果 T 细胞有更多的方法 (多种抗原) 来识别突变的癌细胞，那么 T 细胞识别突变癌细胞的几率就会更高。因此，亟需开发含有针对多种免疫细胞类型的抗原的疫苗。

对于大多数常规疫苗，通常采用将抗原和佐剂混合后，注射到患者体内。对疫苗结构没有控制，也无法控制疫苗的效果。研究作者 Michelle Teplensky 介绍到，「传统疫苗的一个挑战是，在混合制剂中，免疫细胞可能会识别 50 种抗原和 1 种佐剂或是 1 种抗原和 50 种佐剂，但必须有一个最佳比例，才能最大限度地提高疫苗的有效性。」

为了解决上述问题，研究人员想到将球形核酸 (SNA) 纳米颗粒应用于新型模块化疫苗。球形核酸，是由该文的通讯作者——美国三院院士、中国科学院外籍院士 Chad Mirkin 教授团队所开发的。这种结构由球形纳米颗粒组成，其表面连接着核酸（DNA 或 RNA），它们具有生物相容性、大量快速进入细胞的能力。当使用 toll 样受体 9 (TLR9) 激动剂 DNA 作为外壳时，其具有强大的免疫激活作用和精确的纳米级定位能力。

通过使用球形核酸 (SNA) 纳米颗粒，可以精确地确定有多少抗原和佐剂被运送到细胞，调整疫苗成分的呈现方式和处理速度。与传统抗癌疫苗相比，这些结构上的改变可以为每种癌症疫苗确定最佳比例，使疫苗的效力最大化。

图 2：来源 Nature Biomedical Engineering

研究结果

以 SNA 纳米结构作为结构平台，研究人员开发了一种新型癌症疫苗，通过重新配置疫苗的结构，使其包含多个靶点，以帮助免疫系统发现肿瘤细胞。此外，该团队研究了免疫系统识别两种抗原的差异，发现这取决于它们在 SNA 结构核心或外围的位置。对于放置最佳的 SNA 纳米结构，它们可以增加免疫反应，以及纳米疫苗引发细胞因子 (一种免疫细胞蛋白) 产生的速度，以促进 T 细胞攻击癌细胞。

研究结果显示，在单一结构中放置抗原和佐剂的位置和方式显著改变了免疫系统识别和处理它的方式。将两种不同的抗原附着在由一层佐剂组成的 SNA 纳米结构上，是制造癌症疫苗结构的最有效方法。它使得抗原特异性 T 细胞激活增加了 30%，与相同的两个抗原连接到两个单独的 SNA 纳米结构相比，增殖 T 细胞的数量增加了一倍。

其中，双抗原 SNA 纳米结构包裹靶向辅助性 T 细胞的抗原和靶向细胞毒性 T 细胞的外部偶联抗原，提高了抗肿瘤遗传途径，延缓了小鼠的淋巴瘤肿瘤发展。当在黑色素瘤小鼠模型中与检查点抑制剂 PD-1 结合时，双抗原 SNA 纳米结构中的特定抗原排列抑制了肿瘤生长并增加了循环记忆 T 细胞的水平。

总之，改变 SNA 纳米结构中抗原类型的位置会改变树突细胞的加工过程，在转录组水平上上调免疫细胞通路，在细胞水平上增强细胞因子和记忆标记的产生和分泌，这些 SNA 纳米结构疫苗在多个动物模型中阻止了肿瘤的生长。

图 3：来源 Nature Biomedical Engineering

迄今为止，Chad A. Mirkin 教授团队已经研究了疫苗结构在七种不同类型癌症中的作用，包括三阴性乳腺癌、乳头瘤病毒诱导的宫颈癌、黑色素瘤、结肠癌和前列腺癌，以确定治疗每种疾病的最有效的疫苗结构。

在之前发表的一篇论文中，Mirkin 团队还将球形核酸应用于新冠疫苗的开发。制造出的球形核酸纳米疫苗，仅一剂就能 100% 保护小鼠免受新冠病毒感染。这一结果证明了这一方法对生产包括 COVID-19 在内的多种传染病疫苗的重要指导作用。

图片来源：PNAS

「疫苗上抗原位置的微小变化显著提高细胞间通讯、串扰和细胞协同作用，」本文第一作者 Michelle H. Teplensky 说。「这项工作的发展为重新思考癌症和其他疾病疫苗的设计提供了一条前进的道路。」