Nat Metab：浙江大学高志华 / 段树民课题组揭示Ⅱ型己糖激酶调控小胶质细胞功能的新机制
丁香学术
2022 年 12 月 20 日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院高志华教授与段树民院士团队在 Nature Metabolism 在线发表题为 Dual roles of hexokinase 2 in shaping microglial function by gating glycolytic flux and mitochondrial activity 的工作。该研究揭示小胶质细胞特异高表达的Ⅱ型己糖激酶（Hexokinase 2，HK2）在调控小胶质细胞生理和病理功能中的双重作用及机制。
小胶质细胞是中枢神经系统主要的固有免疫细胞。正常脑内的小胶质细胞时刻不停地伸出突起监控微环境变化，对神经系统的稳态维持至关重要。当脑内发生病损时，小胶质细胞发生快速形变、迁移、增殖并启动一系列免疫反应，影响病程的发生发展。小胶质细胞是否具有独特的代谢模式，以支撑其生理病理情况下显著的表型和功能变化知之甚少。
己糖激酶是葡萄糖代谢的第一步关键限速酶。已知哺乳动物组织中的己糖激酶 HK 有 1-4 型。课题组通过大规模的数据筛选，发现 HK2 可能特异性表达于脑内的小胶质细胞，利用原位杂交、蛋白印迹和构建报告小鼠发现，小胶质细胞的确特异性高表达 HK2（图 1），提示 HK2 可能特异性地调节小胶质细胞代谢及其生物学功能。
图 1. Hk2 (tdTomato) 荧光在小胶质细胞中的定位
通过构建小胶质细胞内特异敲除 HK2 转基因小鼠，团队成员发现敲除小胶质细胞的 HK2，能显著抑制小胶质细胞的葡萄糖代谢、细胞迁移能力（图 2）和再殖模型时的增殖能力，提示 HK2 在调控小胶质细胞生理功能中发挥重要作用。此外，在缺血模型中，小胶质细胞中敲除 HK2，显著抑制缺血半影区小胶质细胞的增殖，并且诱导缺血组织的炎症水平升高，导致缺血梗死面积增大，恶化小鼠行为，加剧缺血病程的发生发展。进一步研究发现，由于 HK2 定位于线粒体外膜，敲除 HK2 能紊乱线粒体功能，导致线粒体活性氧（reactive oxygen species , ROS）增多，进一步诱导细胞炎症反应增强。
图 2. 敲除小胶质细胞 HK2 抑制小胶质细胞趋化迁移能力。
该工作阐明了小胶质细胞 HK2 在调控小胶质细胞功能的双重作用，包括通过葡萄糖代谢来调节小胶质细胞的运动和增殖能力以及通过与线粒体外膜结合来调节线粒体活性及免疫反应（图 3）。该工作解析了糖代谢关键酶 HK2 在小胶质细胞中的作用，此外，研究也发现小胶质细胞中表达的 HK2 在包括帕金森病、阿尔兹海默病等多种神经系统疾病中都出现异常升高，这也为靶向小胶质细胞代谢干预神经系统疾病提供了的潜在治疗策略。
图 3. 小胶质细胞 HK2 在调控小胶质细胞功能的双重作用
浙江大学脑科学与脑医学学院高志华教授和段树民院士为本文共同通讯作者；浙大双脑中心胡亚玲博士、曹克磊博士和博士生王芳为共同第一作者。研究工作得到了浙江大学附属儿童医院谢诒诚教授、浙江大学转化医学院史鹏教授、浙江大学附属第二医院吴志英教授、张建民教授、朱君明教授、北京脑科学与类脑研究中心戈鹉平教授、浙江大学脑科学与脑医学学院孙秉贵教授等合作者的大力支持。本课题受到了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划等资助。
