三句话读懂一篇 CNS：「减肥神药」索马鲁肽又获新进展！下午或晚上运动，能更好预防糖尿病
丁香学术
本周学术君继续为带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！
1. Nature Communications：发现细胞焦亡在抗肿瘤免疫中起重要作用
增强剂失调是否在肿瘤免疫中发挥调节作用，目前处于未知状态。
2022 年 11 月 2 日，天津医科大学胡德庆及中国医学科学院、北京协和医学院 Gao Xin 联合在 Nature Communications 杂志发表研究论文 Enhancer decommissioning by MLL4 ablation elicits dsRNA-interferon signaling and GSDMD-mediated pyroptosis to potentiate anti-tumor immunity。
该研究证明了两种增强子相关的组蛋白 H3 赖氨酸 4（H3K4）单甲基转移酶，可增强肿瘤免疫原性和促进抗肿瘤 T 细胞反应。揭示了 dsRNA 干扰素信号传导和 GSDMD 介导的细胞焦亡，对于在 MLL4 消融的肿瘤中增加抗肿瘤免疫力和改善免疫治疗效果至关重要。
图 1：来源 Nature Communications
2. Cancer Cell：揭示前列腺癌到神经内分泌谱系转变的潜在新机制
前列腺癌已位居全球男性恶性肿瘤发病第二位。
2022 年 11 月 3 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋团队在 Cancer Cell 杂志上发表研究论文 FOXA2 drives lineage plasticity and KIT pathway activation in neuroendocrine prostate cancer。
该研究使用单细胞多组学分析，发现敲低 FOXA2 可诱导腺到神经内分泌转变的逆转。KIT 通路则由 FOXA2 直接调控，在神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 中特异性激活，通过药物抑制 KIT 通路可显著抑制小鼠和人 NEPC 肿瘤生长，为治疗前列腺癌提供了新思路。
图 2：来源 Cancer Cell
3. Diabetologia：在下午或晚上锻炼，能更好控制血糖
我国有超过1.14亿糖尿病患者，占全世界糖尿病患者四分之一，给社会和家庭带来了沉重的经济及心理负担。
2022年11月1日，荷兰莱顿大学 Renée de Mutsert 团队在 Diabetologia 杂志发表研究论文Timing of physical activity in relation to liver fat content and insulin resistance。
该研究以年龄在 45~65 岁之间，平均 BMI 为 26 的 775 名参与者为样本，发现不同的时间运动，对身体代谢反应有不同的影响。下午或晚上锻炼，能更好控制血糖、预防糖尿病，与降低 25% 的胰岛素抵抗有关。
图 3：来源 Diabetologia
图 4：来源 Cell Host & Microbe
5. Cell：揭示食物中毒诱导的肠-脑轴防御反应机制
呕吐常令人不适，然而背后的神经机制不明。
2022 年 11 月 1 日，北京生命科学研究所曹鹏研究员团队在 Cell 杂志发表研究论文 The gut-to-brain axis for toxin-induced defensive responses。
该研究成功建立了一个研究毒素诱导小鼠干呕的范例，首次绘制出涉及肠-脑轴防御反应的详细神经回路, 发现肠嗜铬细胞在「恶心-呕吐」反应中扮演重要角色，其合成了占机体 90% 的 5-羟色胺（5-HT），为开发出更好的抗恶心化疗药物提供了新的靶点。
图 5：来源 Cell
6. Cell Metabolism：开发超灵敏、高响应的乳酸传感器
目前，关于亚细胞乳酸代谢及其在生理和疾病中的调节的许多细节仍有待探索。
2022 年 10 月 28 日，华东理工大学赵玉政、杨弋与同济大学王从容联合在 Cell Metabolism 杂志发表研究论文 Ultrasensitive sensors reveal the spatiotemporal landscape of lactate metabolism in physiology and disease。
该研究开发并表征了一种名为 FiLa，超灵敏、响应性比例高的乳酸传感器，将为基础、转化和临床研究中乳酸代谢的精确诊断铺平道路。证明了乳酸在哺乳动物线粒体中高度富集，并编译了亚细胞乳酸代谢图谱，揭示了乳酸是感知各种代谢活动的关键枢纽。
图 6：来源 Cell
7. Nature Communications：揭示 B 类 GPCRs 的 G 蛋白选择性偶联激活机制
GPCR 是细胞表面受体家族中最大的一类，拥有 800 多个成员，与人体各种生命活动与疾病密切相关。
2022 年 11 月 5 日，中国科学院上海药物研究所徐华强/赵丽华团队等多个团队联合在 Nature Communications 杂志发表研究论文 Structure insights into selective coupling of G protein subtypes by a class B G protein-coupled receptor。
该研究首次成功解析了 CRF2R 分别与 Go 蛋白和 G11 蛋白复合物三维结构（B 类 GPCRs 偶联 Go 和 G11 的首个复合物结构），系统性阐述了促肾上腺皮质激素释放因子受体偶联 Gs、G11 和 Go 蛋白的分子作用机制，为解析 B 类 GPCRs 的 G 蛋白选择性偶联激活机制奠定了基础。
图 7：来源 Nature Communications
8. Gut：发现破坏乙型肝炎病毒免疫耐受的潜在新方法
全球罹患乙肝的人口高达 3 亿多，对于公共卫生安全是巨大的挑战。
2022 年 10 月 31 日，中国科学院生物物理研究彭华及清华大学傅阳心团队联合在 Gut 杂志发表研究论文 Engineered anti-PDL1 with IFNα targets both immunoinhibitory and activating signals in the liver to break HBV immune tolerance。
该研究开发了一种基于抗 PDL1 的干扰素（IFN）融合蛋白，优先靶向肝脏，导致病毒抑制，以克服慢性乙型肝炎病毒（HBV）诱导的免疫耐受，同时该免疫疗法与 HBV 疫苗结合，实现慢性乙型肝炎（CHB）感染的功能性治愈，为乙肝患者的生命安全保驾护航。
图 8：来源 Gut
9. NEJM：索马鲁肽可助力青少年减肥，且有助心脏健康
青少年肥胖或超重正在困扰着许多年轻人的身心健康，不仅影响外形美观，而且严重危害身体发育。
2022 年 11 月 2 日，国际医学顶刊 The New England Journal of Medicine 杂志上发表研究论文 Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity。
该研究招募了 201 名 12-18 岁肥胖或超重的青少年，参与者按 2:1 的比例分为索马鲁肽组和安慰剂组。在这项国际性 3a 期临床试验中，每周使用一次索马鲁肽的肥胖青少年的体重指数（BMI）下降了 16.1%，而安慰剂组则上升了 0.6%。索马鲁肽本用于治疗糖尿病，在此却有奇效，成为了第一种与改善青少年生活质量有关的减肥药。
图 9：来源 NEJM
该研究绘制了多种神经胶质细胞在人体出生后各个年龄段的标准化分子图谱，并阐述了该参考图谱在人类干细胞体外分化的模型、阿尔茨海默症等多种人类脑部疾病以及多种单细胞数据集之中的应用和指导意义。
图 10：来源 Cell Stem Cell
