曾让「白发变黑发」，Nature 研究证实这种热门的癌症疗法竟还可以抗衰老！

导读

随着年龄的增长，衰老细胞在各种组织中积累，导致过度炎症，从而导致组织内稳态失衡。这一过程中，免疫系统紊乱也可能参与其中。据报道，癌基因诱导的衰老肝细胞和损伤诱导的衰老星状细胞可分别被活化的 T 细胞和自然杀伤细胞清除。

然而，关于免疫系统是如何在自然衰老过程中监测细胞衰老的，领域内却知之甚少。体内衰老细胞的特征因其来源和刺激的不同而不同，特定类型的衰老细胞可能随着年龄的增长而积累。其中，对不「友好」细胞（如癌细胞）的免疫监视是由免疫检查点进行调控的。因此，有科学家推测这种机制可能也适用于衰老细胞。

2022 年 11 月 2 日，东京大学等单位的研究人员在 Nature 发表了题为 Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes 的文章。该研究发现应用于癌症治疗的 PD-1 抑制剂还可以清除衰老细胞，发挥抗衰老作用。

研究表明，部分衰老细胞表达免疫检查点程序性死亡配体 1（PD-L1），PD-L1+衰老细胞在体内随年龄增长而积累。PD-L1 阴性细胞对 T 细胞的监测敏感，而 PD-L1+细胞则具有耐受性。抗 PD -1 治疗可以清除 PD-L1+的衰老细胞，改善衰老表型，这可能成为一种具有前景的抗衰老治疗策略。

图片来源：Nature

主要研究内容

PD-L1 在衰老细胞中存在异质性表达

首先，研究人员发现程序性死亡配体 1（PD-L1）是衰老细胞与静止细胞相比唯一显著且特异性增加的一种蛋白，并且 PD-1（PD-L1 的受体）在小鼠 T 细胞的表达随着年龄的增长而增加。因此，他们推测 PD-L1 在衰老细胞中的表达可能会使衰老细胞逃离免疫监视，进而导致衰老细胞随年龄的积累。

为了研究 PD-L1 在体内衰老细胞中的表达以及进一步表征衰老细胞在体内的动态，研究人员使用了小鼠模型进行研究。结果发现，PD-L1+细胞的比例在 9 月龄小鼠的肺、肝、肾中均高于 3、6 月龄组小鼠，这提示 PD-L1+衰老细胞随年龄增长有积累的趋势。

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PD-L1 阳性的衰老细胞对活化的 CD8+ T 细胞具有抗性

接下来，他们研究了 PD-L1 在细胞衰老中是否作为对抗 T 细胞免疫的免疫检查点。研究人员激活 CD8+ T 细胞作为效应细胞与小鼠原代肺成纤维细胞（MPFs）作为靶细胞共培养。在 MPF 中，他们观察到 PD-L1 在衰老细胞中的异质表达，而在共培养后，衰老细胞比静止细胞对 T 细胞更加敏感。

他们进一步通过转录组测序（RNA-seq）检测了衰老和静止 MPF 之间的转录差异，结果发现，与炎症、细胞因子产生、T 细胞激活和抗原呈递相关的通路在衰老 MPF 细胞中显著富集。这一结果表明，衰老细胞可以通过分泌促炎细胞因子和内在抗原呈递激活细胞毒性 T 细胞免疫。

此外，活化的 T 细胞对 PD-L1 阴性衰老细胞具有细胞毒性，但对 PD-L1+衰老细胞却没有毒性。后续体外的实验也表明，PD-L1 的过表达可显著抑制 T 细胞对衰老细胞的细胞毒性；而通过与中和的 PD-1 抗体培养，阻断 PD-1 受体，那么细胞毒性就得以恢复。这些结果表明，衰老细胞中 PD-L1 的表达是逃避 T 细胞免疫所必需的。

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为了确定 PD-L1+衰老细胞对体内特定细胞类型生理表型的影响，他们进行了单细胞转录组测序（scRNA-seq）。他们进一步将细胞区分为 PD-L1+和 PD-L1−，并进行了差异基因计算和后续分析，结果在 PD-L1+细胞中上调的差异基因在细胞因子反应和炎症信号传导中富集。此外，基因集富集分析显示 PD-L1+细胞中干扰素、TNF 和炎症信号的激活程度高于 PD-L1−细胞。总之，这些结果表明，衰老诱导表型（如促炎症），与 PD-L1+衰老细胞群的存在和选择性积累呈正相关。

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抗 PD-1 治疗可改善体内衰老相关功能障碍

免疫检查点封锁疗法（ICB），如使用 PD-1 或 PD-L1 单克隆抗体治疗，可通过将 T 细胞重定向到表达 PD-L1 的癌细胞上，成功治疗了多种恶性肿瘤，在过去十年中促进了癌症免疫治疗的实质性进展。

为了评估 PD-1 抗体对衰老细胞的影响，他们给 7 个月大的小鼠注射了三周的抗 PD-1 或同型对照（IgG）。抗 PD-1 处理减少了细胞中的 PD-L1+亚群，进一步的研究发现这些细胞数量的减少主要是通过 CD8+T 细胞的影响。这些结果表明，细胞毒性 T 细胞的免疫确实参与了细胞衰老的免疫监测。

鉴于靶向清除体内衰老细胞已被报道可改善各种衰老和与衰老相关的疾病，他们也进一步测试了抗 PD-1 介导的衰老消除是否也能改善衰老表型。他们发现老龄野生型小鼠的力量和运动技能在注射抗 PD-1 后明显改善，在幼龄小鼠中却未观察到这些效果。

总之，ICB 可以减弱对 T 细胞的抑制信号，重新激活免疫监视，消除衰老细胞，改善各种年龄相关表型。

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结语

综上，本研究表明应用于癌症治疗的 PD-1 抑制剂还可以清除衰老细胞，发挥抗衰老作用。部分衰老细胞表达 PD-L1，PD-L1+衰老细胞在体内随年龄增长而积累，且对活化的 CD8+ T 细胞具有抗性而逃避 T 细胞免疫。通过抗 PD-1 治疗可以清除 PD-L1+的衰老细胞，改善衰老表型。

本研究拓宽了抗 PD-1 免疫疗法的应用范围，让经典的治癌药物拥有了抗衰老的新功能，这种利用免疫治疗选择性抑制衰老 PD-L1+细胞积累的方法可能会发展为一种有前途的新型衰老治疗策略。

前期，也有研究报道 PD-1 治疗可使白发变黑发，这一「副作用」还是比较神奇的。2017 年，来自西班牙巴塞罗那自治大学的研究团队在 JAMA Dermatology 杂志报道了部分使用 PD-1/PD-L1 治疗的肺癌患者的白发重新变黑的现象，更让人意外的是，这些患者普遍治疗效果更好。

图片来源：JAMA Dermatology

虽然对于上面「白发变黑发」的机制并不清晰，但无疑暗示着 PD-1/PD-L1 治疗与抗衰老之间的潜在联系。

除此之外，阻断 PD-L1-PD-1 轴还被报道可减少阿尔茨海默病模型的病理和改善认知障碍；在年龄相关神经退行性变和百岁老人也中观察到 CD8+ T 细胞的克隆扩增，但这些现象是否与本研究的结论有关还需要进一步的研究来验证。