7.19 又来反转？Nature 子刊研究证实没有长寿基因更健康！

周五，柚子酱仍然爱你～

① 又来反转？Nature 子刊研究证实没有长寿基因更健康！

多少世纪以来，人类以婉约的诗歌和奔放的想象思考长寿，寻求长寿的奥秘，近代生命科学告诉了我们有长寿基因的存在，比如 SIR- 2（sirtuin）、HSF- 1（热激转录因子）、LIN- 4（定时发育 microRNA），或转录延伸因子 TCER- 1 等，但是关于它们的作用一直存在争论。

在最新的一项研究论文中，研究人员通过秀丽隐杆线虫研究发现当能延迟线虫寿命的 TCER- 1 基因被敲除时，线虫更能抵抗细菌感染，而且在暴露于热和辐射时，能够更好地存活。研究人员认为，TCER- 1 其实不是长寿基因，而是压制健康寿命的基因。不过他们也谨慎的表示，TCER- 1 对人类健康寿命是否有影响还无法定论。

这一研究成果公布在 7 月 17 日的 Nature Communications 杂志上，提出了一个问题：是要长寿，还是要健康。

原文检索：The longevity-promoting factor, TCER- 1, widely represses stress resistance and innate immunity

② 终于解释通了！肠道感染会引发帕金森病吗？会的！

蒙特利尔大学的科学家在 Nature 杂志上发表了一项新研究表明，在缺乏人类疾病相关基因的小鼠模型中，肠道感染可导致类似帕金森病（PD）的病理学。

大约 10% 的帕金森病是由于编码蛋白质的基因突变引起的，如 pink1 和 parkin，这些基因与线粒体（细胞中产生能量的细胞器）有关。携带这些突变的患者在更年轻的时候就会患上 PD。然而，在小鼠模型中，相同的基因突变并不会产生疾病症状，这让许多研究人员认为，小鼠可能不适合研究帕金森病。

两位 PD 研究领域的专家 Trudeau 和 McBride 认为，这项新研究的发现可以解释这种情况：实验动物通常住在无菌设施中，这些条件不能代表经常会接触传染性微生物的人类的生存环境。微生物学家 Gruenheid 相信，感染与 PD 之间的联系将刺激与疾病发生相关的免疫反应的深化研究，促进开发和测试新治疗方法。

这一发现扩展了最近同一研究组的研究，提示 PD 有一个主要的免疫病因，为治疗策略提供了新的途径。

原文检索：Intestinal infection triggers Parkinson’s disease-like symptoms in Pink1−/− mice

③ Nature 发现惊人机制：让免疫系统找到癌症干细胞

白血病干细胞能通过抑制杀伤细胞的靶分子来保护自身免受免疫细胞的攻击。这种保护机制可以被药物「欺骗」。在最新一期 Nature 杂志上，来自巴塞尔大学等多处的科学家报道了从这些研究发现中得出的新治疗方法。

研究人员分析了 175 名 AML 患者的白血病细胞，发现癌症干细胞可以抑制其表面的 NKG2D-L 蛋白。这些蛋白质是自然杀伤细胞（NK 细胞）识别受损和感染细胞以及癌细胞的依据，从而在必要时杀死它们。通过这种方式，白血病干细胞逃避了免疫系统的攻击。另一方面，没有干细胞特性的白血病细胞在其表面上呈递这些靶分子，因此逃脱了 NK 细胞的检查。

「我们的结果显示了癌症干细胞如何巧妙地欺骗免疫系统。现在，了解了潜在机制，就可以进行反击了」， 德国癌症研究中心和 HI-STEM 的 Andreas Trumpp 说。

原文检索：Absence of NKG2D ligands defines leukaemia stem cells and mediates their immune evasion

④ 庄小威和尹鹏课题组强强联合：第一次捕捉到了 DNA 旋转运动

哈佛大学的庄小威和 David B. Arnold 教授以及庄教授实验室的博后学者 Pallav Kosuri 和 Benjamin Altheimer 等人利用 DNA 折纸首次捕捉到了分子马达从一个 DNA 碱基对移动到另一个 DNA 碱基对的旋转步骤。

他们将 DNA 折纸与高精度单分子跟踪技术结合，从而创造了一种被称为 「基于 DNA 折纸 - 水平旋翼的成像追踪（origami-rotor-based imaging and tracking，ORBIT）」的新技术，以观察运动中的分子机器。

「人体内有太多关键过程都涉及到蛋白质和 DNA 的相互作用」，Altheimer 说。理解这些蛋白质是如何工作的（或不能工作的）可以回答许多有关人类健康和疾病的基本生物学问题。

原文检索：Rotation tracking of genome-processing enzymes using DNA origami rotors

⑤ 首都医科大 Nature 子刊报道基于 CRISPR/Cas9 系统创建致死基因敲除小鼠模型的新方法

近几年发展起来的 CRISPR/Cas9 是一种由 RNA 指导 Cas 核酸酶对靶向基因进行特定 DNA 修饰的技术，由于 CRISPR/Cas9 系统基因敲除效率高，传统的受精卵显微注射方式通常造成致死基因全身性敲除的首建鼠无法出生（胚胎期致死基因）或性成熟前死亡（出生后致死基因），因此运用 CRISPR/Cas9 系统通过受精卵注射方式亦无法构建可传代繁育的致死基因全身性敲除小鼠模型。

针对上述两个传统技术的不足，王松灵教授团队探讨研发高效构建致死基因敲除小鼠模型的技术，形成基于 CRISPR/Cas9 系统将 sgRNA 和 Cas9 mRNA 或蛋白质在二细胞胚胎期一次注射至其中一个卵裂球的研究策略。王松灵教授团队利用该策略成功构建了 Slc17a5 出生后致死基因敲除嵌合小鼠，该小鼠可以携带致死基因突变并传代繁育，并发现 Slc17a5 基因敲除可致成年小鼠颌下腺组织内硝酸盐与唾液酸的转运明显低下。

为了验证该策略的广谱适用性，该研究团队随机选取了另外一个出生后致死基因 Ctla4 和两个胚胎致死基因 Virma 及 Dpm1，利用该策略构建了这些基因的敲除嵌合小鼠，发现该类小鼠均可携带这些致死基因突变并传代繁育。利用本方法构建的小鼠可研究致死基因成年期的功能，如发现 Virma 基因敲除会导致成年小鼠局灶性节段性肾小球硬化；Ctla4 基因敲除可致小鼠成年期脾脏内 Treg 细胞增殖。

这项研究创建的二细胞胚胎一步注射法既解决了传统 CRISPR/Cas9 系统方法无法构建全身性致死基因敲除小鼠的难题，又弥补了常规条件性基因敲除小鼠模型无法快速实现致死基因组织功能筛查的缺陷，从而为致死基因体内功能研究提供新的技术和思路。

原文检索：Generating viable mice with heritable embryonically lethal mutations using the CRISPR/Cas9 system in two-cell embryos

⑥ Immunity 重大突破！科学家在心包液中发现可以修复损伤心脏的全新细胞！

卡尔加里大学 (University of Calgary) 的研究人员首次发现，在心脏周围的囊内发现的心包液中有一种此前未被识别的细胞群。这一发现可能为心脏受伤的患者带来新的治疗方法。这项研究由 Paul Kubes 博士、Justin Deniset 博士和 Paul Fedak 博士发表在国际公认的杂志《Immunity》上。

Kubes 实验室与 Fedak 实验室合作，发现了一种特殊的细胞 --Gata6 + 心包腔巨噬细胞，可以帮助治愈小鼠受损的心脏。这个细胞是在心脏受伤的老鼠的心包液 (心脏周围的囊) 中发现的。在与阿尔伯塔省 Libin 心血管研究所 (Libin Cardiovascular Institute of Alberta) 即将上任的主任、心脏外科医生 Fedak 的合作中，研究人员也在心脏受伤的人的心包中发现了同样的细胞，这证实了这种修复细胞有望为心脏病患者提供一种新的治疗方法。

原文检索：Paul Kubes et al. Gata6 + Pericardial Cavity Macrophages Relocate to the Injured Heart and Prevent Cardiac Fibrosis. Immunity. DOI：https：//doi.org/ 10.1016 /j.immuni.2019.06.010

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