如何延长端粒、减缓衰老？Nature 子刊揭示端粒延长的全新机制，效果超越端粒酶

端粒是真核细胞位于染色体末端的「小帽子」，即包含 TTAGGG 的 DNA 重复序列。端粒具有两个主要作用，它保护染色体的编码区并防止其被损坏，同时它作为一个衰老的「时钟」，控制细胞进行复制的次数。据报道当细胞端粒小于 4 kb 长时，增殖活动停止，衰老迅速发生。

T 淋巴细胞，与大多数细胞一样，随着每次细胞分裂，其端粒会变得越来越短。一旦端粒达到极短的长度，细胞就会停止分裂并进入衰老。随着免疫系统不再有效运作，这会导致慢性感染、癌症和死亡的发生。因此，端粒磨损被描述为「衰老的标志」之一。如果能干预这一过程，则将实现对衰老及衰老带来的不良影响的调节。

2022 年 9 月 15 日，由来自美国加州大学圣地亚哥分校基因调控和信号转导实验室的 Michael Karin 领衔的团队在 Nature Cell Biology 期刊上发表了题为 An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory 的研究性论文。研究中发现抗原呈递细胞（APC）通过细胞外囊泡向一些 T 细胞转移端粒，以延长 T 细胞端粒的长度，使 T 细胞变得长寿并能够长期保护宿主免受致命感染。

这是一种迄今为止未知的细胞间通讯形式，确定了一种可能减缓甚至阻止免疫细胞自然衰老的新机制。

题图来源：Nature Cell Biology

研究内容

端粒转移

首先，研究人员在体外启动了 T 淋巴细胞对微生物（外来感染）的免疫反应。出乎意料的是，他们在「细胞外囊泡」（促进细胞间通讯的小颗粒）中观察到两种白细胞之间的端粒转移反应。由 B 细胞、树突细胞或巨噬细胞组成的抗原呈递细胞充当 T 淋巴细胞（端粒受体细胞）的「端粒供体」，T 细胞端粒延长 3 kb。在端粒转移后，受体 T 细胞变得更长寿，并具有长期免疫记忆和干细胞属性，使 T 细胞能够长期保护宿主免受致命感染。

题图来源：Nature Cell Biology

端粒重组机制

一些 T 细胞从抗原呈递细胞获取端粒囊泡来延长端粒的行为是独立于端粒酶作用的。在与这些 T 细胞接触后，抗原呈递细胞降解端粒蛋白复合物（Shelterin）以提供端粒，这些端粒被端粒修剪因子 TZAP 切割，然后转移到免疫突触处的细胞外囊泡中。端粒囊泡保留了 Rad51 重组因子，该因子使端粒与 T 细胞染色体末端融合，平均延长了约 3,000 个碱基对，这一延长效果是端粒酶延长长度的 30 多倍。

题图来源：Nature Cell Biology

通过端粒转移抗衰老

在发现新的「抗衰老」机制后, 研究人员发现端粒细胞外囊泡可以从血液中纯化出来，当将这些细胞外囊泡添加到 T 细胞中（主要是幼稚或中央记忆型 T 细胞）时，可以在人类和小鼠的免疫系统中呈现抗衰老活性。

最后，研究者评估了体内端粒转移的效果。有趣的是，在人类细胞和小鼠中，纯化的细胞外囊泡制剂可以单独给药或与疫苗联合给药，这种延长的持续免疫保护原则上可以避免再次接种疫苗的需要，或者可以直接在细胞中促进「端粒供体」转移反应，这说明了预防性的抗免疫衰老的新疗法的可能性。

题图来源：Nature Cell Biology

总结

本研究揭示了延长免疫系统寿命的新机制，抗原递呈细胞将端粒转移到受体 T 细胞中，可以将 T 细胞的端粒平均延长了约 3,000 个碱基对，这一延长效果是端粒酶延长长度的 30 多倍。转移端粒可以保护受体 T 细胞免受复制性衰老并具有长期免疫记忆和干细胞属性，使 T 细胞能够长期保护宿主免受致命感染。

题图来源：Nature Cell Biology

端粒生物学已经研究了四十余年，一直以来，端粒酶被认为是负责细胞中端粒延长和维持的唯一机制。本研究的结果阐明了当端粒酶在细胞中仍处于非活性状态时，不通过端粒酶来延长端粒的全新机制，确定了一种可以减缓甚至阻止免疫细胞自然衰老的新方法。

本研究的第一作者 Alessio Lanna 说，「免疫细胞之间的端粒转移反应表明细胞能够交换端粒作为在端粒酶作用开始之前调节染色体长度的一种方式。提示我们仅仅通过转移端粒就可以减缓或治愈衰老」。