Cell Rep：复旦大学朱棣 / 附属中山医院许剑民联合团队揭示结肠癌肝转移机制

2022 年 8 月 30 日，复旦大学基础医学院朱棣团队联合复旦大学附属中山医院许剑民团队，在 Cell Reports 发表了题为 Tumor-infiltrated activated B cells suppress liver metastasis of colorectal cancers 的研究论文。通过单细胞测序，发现了 B 细胞及其亚群在左半、右半结肠癌肝转移中发挥的重要作用及机制。

肝转移是影响结肠癌预后最重要的原因之一，其发生率和死亡率均较高。结肠癌肝转移的治疗已成为世界医学难题，亟待突破。因此，研究结肠癌肝转移的机制并改善患者预后显得尤为重要。由于左半结肠和右半结肠胚胎来源、解剖结构、生理功能等不同，左半、右半结肠癌表现出很大的异质性。左半结肠癌和右半结肠癌肝转移的治疗方案、患者预后也不同，然而其机制仍不明确。

近年来研究显示肿瘤免疫微环境在癌症的进展中发挥重要作用。然而，目前对于结肠癌肝转移，以及左半结肠、右半结肠癌肝转移之间的免疫微环境研究仍较为缺乏。其次，哪些重要免疫细胞影响了结肠癌肝转移，并且影响了左半、右半结肠癌的差异，目前仍不明确。

作者首先通过单细胞测序的方法检测并比较了结肠癌肝转移和无转移患者原发灶的免疫微环境构成，发现肝转移患者结肠癌原发灶样本中 B 细胞及其亚群活化 B 细胞显著减少。免疫组化分析表明结肠癌原发灶中 B 细胞及活化 B 细胞较多的浸润与结肠癌肝转移患者较好的预后显著相关。

通过对 B 细胞的分化轨迹分析，作者发现 B 细胞的分化与肝转移有密切的关系。并且，在左半结肠癌和右半结肠癌肝转移中，B 细胞的分化经历了不同的过程。这些过程都有 Wnt 这一重要信号通路的参与。

通过进一步分析，作者发现了一群与活化 B 细胞分化为浆细胞相关的细胞。这群细胞只高表达 IgG 重链基因。因为 IgG 的完整性需要轻链和重链的共同参与，因此这群细胞表达的是不完整的 IgG。作者发现其功能与肝转移密切相关，并把这群不成熟的浆细胞命名为 iMPA (immature plasma cell population alpha)。据此，作者创建了评价 IgG 重/轻链比例的评分，不仅发现重/轻链比例导致了左右半结肠癌的异质性，与结肠癌肝转移相关，且利用数据库，验证了这一评分在泛癌种的预测预后价值。

作者构建了小鼠肝转移模型，证明了活化 B 细胞可以显著抑制肝转移。作者发现，抑制肿瘤细胞的 Wnt 和 TGFβ 信号通路可以通过 SDF-1-CXCR4 轴促进活化 B 细胞的迁移，从而增强活化 B 细胞的抗肿瘤能力。

图 1. Graphic abstract

综上，本研究通过单细胞测序技术揭示了活化 B 细胞在结肠癌肝转移原发灶中显著减少，并首次发现了与左、右半结肠癌异质性及结肠癌肝转移相关的新型 B 细胞亚群 iMPA。进一步的研究表明，活化 B 细胞可有效抑制结肠癌肝转移。抑制 Wnt 和 TGFβ 通路可通过 SDF-1-CXCR4 轴促进活化 B 细胞的迁移。本研究阐述了 B 细胞亚群在结肠癌肝转移原发灶的免疫微环境中发挥的重要作用，为 B 细胞亚群成为结肠癌肝转移预防和治疗的潜在靶点提供了理论依据。

图 2： 龙和凤凰分别代表活化 B 细胞和 iMPA。球代表结肠直肠癌。中间的云代表癌细胞转移到的肝脏。活化 B 细胞和 iMPA 影响肠癌肝转移且导致了左半结肠癌和右半结肠癌的异质性。