8.12 中科院，复旦大学揭示RNA甲基化调控母源mRNA稳定性机制

① 中科院，复旦大学 Molecular Cell 揭示 RNA 甲基化调控母源 mRNA 稳定性机制

斑马鱼母源-合子转换 (maternal-to-zygotic transition, MZT) 过程伴随着母源 RNA 和蛋白质的降解以及合子基因组的激活 (maternal-to-zygotic transition, ZGA)。已有研究表明多种关键因素通过母源和合子途径促进母源 mRNA 降解，其中包括合子转录的 microRNA miR- 430，次优密码子的使用，N6 -甲基腺苷（m6A），尿苷化等，但母源 mRNA 的稳定性维持机制尚不清楚。

中国科学院北京基因组研究所杨运桂研究组、中国科学院动物研究所刘峰研究组和复旦大学麻锦彪研究组合作发现，m5C 通过新结合蛋白 Ybx1 调控母源 mRNA 的稳定性，进而调控斑马鱼母源-合子转换及早期胚胎发育进程。

原文检索：RNA 5 -methylcytosine facilitates maternal-to-zygotic transition through preventing maternal mRNA decay

② iScience：CRISPR-Cas12a 蛋白复合体切割双链 DNA 的动态调控机制

Cas12a 蛋白（又称 Cpf1）在哺乳动物的基因编辑中展现出了比 Cas9 蛋白更高的切割特异性。因此 Cas12a 切割双链 DNA 的分子机制受到了研究者的广泛关注。

华大学生命科学学院陈春来研究组利用单分子荧光共振能量转移技术（single-molecule FRET）直接观测 Cas12a 复合体切割过程中动态构象变化，建立了相应的定量动力学模型，并揭示了 crRNA 和 DNA 的匹配度对复合体动态结构和切割位点调节机制。

原文检索： Conformational dynamics and cleavage sites of Cas12a are modulated by complementarity between crRNA and DNA

③ PNAS：为何某些癌症对最有效的化疗药物 5 -氟尿嘧啶没有反应？

5 -氟尿嘧啶是 WHO 推荐的基本药物标准清单中的一种，其通常能用来治疗结直肠癌、乳腺癌等多种癌症，但患者治疗后的获得性耐药性却是一个非常大的问题，有高达一半的转移性结直肠癌患者都对 5 -氟尿嘧啶产生了耐药性。

这项研究中，研究人员首次揭示了癌症对 5 -氟尿嘧啶产生耐药性的精确分子机制。研究者认为，5 -氟尿嘧啶耐药性的产生与一种名为 BOK 的蛋白密切相关，BOK 能与一种名为 UMPS 的酶类相结合，从而增强癌细胞的增殖能力，如果没有 BOK，细胞就会在合成 DNA 上挣扎，从而无法有效增殖，相同的酶类则会将 5 -氟尿嘧啶转化成为癌症中的毒性形式，因此为了避免 5 -氟尿嘧啶的毒性效应，癌细胞就会关闭 BOK 的功能。

原文检索：BCL- 2 family protein BOK is a positive regulator of uridine metabolism in mammals

④ Int J Cancer：多吃禽肉少吃红肉或能降低个体患乳腺癌的风险

日前，一项刊登在国际杂志 International Journal of Cancer 上的研究报告中，来自美国国家环境卫生科学研究所的科学家们通过研究发现，摄入红肉或会增加个体患乳腺癌的风险，而摄入禽肉则能保护机体有效抵御乳腺癌并降低患癌风险。

这项研究中，研究人员对 42012 名女性进行了平均 7.6 年的追踪调查，分析了其摄入不同类型红肉和禽肉的情况。在追踪过程中有 1536 名参与者被诊断为浸润性的乳腺癌。

研究者发现，增加红肉的摄入与个体患浸润性乳腺癌的风险增加有关，相比摄入最少量红肉的女性而言，摄入最大量红肉的女性患乳腺癌的风险会比前者高 23%；相反，摄入禽肉则与个体患浸润性乳腺癌风险降低直接相关，摄入最大量禽肉的个体要比最少量禽肉的个体患乳腺癌的风险下降 15%，而且用家禽肉来代替红肉会进一步降低女性患乳腺癌的风险。

原文检索： Association between meat consumption and risk of breast cancer: Findings from the Sister Study

⑤ Nat Commun：乳腺癌中的基因突变或有望帮助开发治疗肺癌的新型疗法

乳腺癌是女性最常见的一种癌症类型，而前列腺癌则是男性常见的癌症类型之一，据美国癌症协会数据显示，如今随着癌症筛查技术（至少在发达国家）的改善，因肺癌死亡的人数远高于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌总体的死亡人数；总而言之，1 / 15 的男性和 1 / 17 的女性在其一生中都会患上肺癌，而吸烟者发生肺癌的风险更高。

密歇根州立大学的研究者发现，利用 CRISPR 基因编辑技术使得大量基因在小鼠机体或人类乳腺癌样本过度表达，或能有效阻断癌细胞发生扩散。当利用 CRISPR 技术敲除其中两个基因时，研究者就能阻断肿瘤的迁移和转移；在人类机体中，研究人员或许能够进行药物筛选来寻找 FDA 批准的药物，从而有效靶向作用基因并阻断其功能。

原文检索： Integrated analyses of murine breast cancer models reveal critical parallels with human disease

⑥ Nature：局部更新的滑膜巨噬细胞为关节提供了保护屏障

巨噬细胞被认为是慢性炎症疾病的诱因，如类风湿关节炎。然而，巨噬细胞在炎症性关节疾病中的确切起源和作用仍不清楚。近日来自德国的 Gerhard Kronke 在《Nature》上发表的最新研究中发现了一组在滑膜衬里层（synovial lining）的 CX3CR1 +组织驻留巨噬细胞（CX3CR1 + lining macrophages，CX3CR1 +滑膜衬里层巨噬细胞）可通过紧密连接构成动态的类膜结构，形成免疫屏障，从而限制炎症反应。

研究人员发现由 CX3CR1 +组织驻留巨噬细胞组成的动态膜样结构在滑膜衬里形成一个内部免疫屏障，并在物理上隔离关节。这些形成屏障的巨噬细胞表现出上皮细胞特有的特征，并通过嵌入滑膜组织的局部增殖的 CX3CR1 -单核细胞池维持其数量。与招募的单核细胞来源的巨噬细胞不同，这些上皮样 CX3CR1 +衬里巨噬细胞为关节内结构提供一个紧密连接介导的屏障，从而限制炎症反应。

该研究的数据揭示了滑膜巨噬细胞间一个意想不到的功能多样化，并对巨噬细胞在健康和疾病中的一般作用具有重要意义。

原文检索：Locally renewing resident synovial macrophages provide a protective barrier for the joint