10.16 中科院清华合作揭示 RNA 甲基化调控 R-loop 形成及转录终止机制

① 中科院清华合作揭示 RNA 甲基化调控 R-loop 形成及转录终止机制

m6A 修饰作为信使 RNA 上丰度最高的修饰类型，广泛参与哺乳动物的发育、免疫、干细胞更新、脂肪分化以及肿瘤生成和转移等生命过程。然而，目前尚不清楚 m6A 是否能作为 R-loop 中 RNA 组分的本源特征来调控 R-loop 水平，进而发挥各种生物学功能。

中国科学院北京基因组研究所杨运桂、任捷与清华大学生科院孙前文团队合作，通过斑点分子杂交和免疫荧光技术，发现敲低 m6A 甲基转移酶 METTL3 显著降低 R-loop 水平，且该调控作用依赖于 METTL3 甲基转移酶活性。

随后，团队成员利用高效液相色谱联合质谱技术，发现相较于染色体结合的 RNA（caRNA），R-loop 的 RNA 组分有更加富集的 m6A 修饰。另外，研究团队还发现发现 m6A 促进 R-loop 形成是转录终止阶段的关键步骤，可以防止 RNA 聚合酶的转录通读。

原文检索：m6A promotes R-loop formation to facilitate transcription termination

② Cell Rep：创新性组合疗法不仅能杀灭胰腺癌细胞 还能激活宿主免疫系统攻击癌症

近日，一项刊登在国际杂志 Cell Reports 上的研究报告中，来自罗彻斯特大学医学中心的科学家们通过研究发现，将放疗与化疗相结合不仅能够治愈小鼠的胰腺癌，还能重编程其机体免疫系统产生一种特殊的「免疫记忆」，就好像接种疫苗能够抵御流感一样。

研究者在实验室模型中使用的组合性疗法包括立体定向放射治疗 (stereotactic body radiotherapy，SBRT) 和白介素- 12（IL- 12），SBRT 能在短时间内提供高剂量的辐射，同时还能刺激机体免疫系统杀死癌细胞；IL- 12 则具有抗癌活性，其能激活宿主机体的免疫系统功能。

然而，IL- 12 通常会带来严重的副作用，为了解决这一问题，目前研究人员正在胰腺癌小鼠模型中设计并检测一种定时释放的技术，这种技术能在两周内缓慢释放药物作用至患处；后期研究人员还将深入研究阐明这种新型组合性疗法的效果和副作用。

原文检索：Stereotactic Body Radiation and Interleukin- 12 Combination Therapy Eradicates Pancreatic Tumors by Repolarizing the Immune Microenvironment

③ 福州大学 Nature 子刊文章：DNA 损伤修复分子新机制

2019 年 10 月 14 日，福州大学，生物药光动力治疗技术国家地方联合工程研究中心林忠辉教授研究团队在 DNA 损伤修复分子机制的研究上取得重要进展，这一论文发表在《Nature Chemical Biology》上。

林忠辉教授研究团队结合了结构生物学、计算生物学和大量的生化数据不仅在原子水平上揭示了 HJ 解离酶——MOC1 的催化机制，而且对 RuvC 家族悬而未决的底物特异性识别机制也提供了重要的启示。

更为重要的是，该研究针对关于核酸酶如何将 DNA 序列上的微小差异转化成为其催化活性上的巨大不同这一科学问题，创新性地提出了一种双金属离子辅助的 DNA 序列特异选择性机制。

原文检索：Structural Basis of Sequence-specific Holliday Junction Cleavage by MOC1

④ Nat Metabolism: 新研究有望缓解心脏病引起的组织损伤

据统计，每年全世界有超过 1000 万人因心脏病发作丧生，以及超过 600 万人死于中风。心脏病是由血液凝块阻塞动脉血流引起的，一些组织由于得不到血液中携带的氧，因而会迅速坏死。

最近，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE），里昂大学和法国国立卫生研究院（Inserm）的科学家发现，一种叫做脱氧二氢神经酰胺的脂质的合成会引起组织坏死的发生。该脂质在没有氧气的情况下积累并阻断细胞功能。通过抑制心脏病发作的小鼠体内的合成，生物学家能够将心脏病引发的组织损伤降低 30%。

这一发现可能为心脏病发作和中风治疗方法的发展铺平道路。神经酰胺合成抑制剂已经在动物模型中进行了测试。

原文检索：1 -Deoxydihydroceramide causes anoxic death by impairing chaperonin-mediated protein folding

⑤ JEM：鉴别出治疗肺纤维化的新型治疗靶点

特发性肺纤维化（IPF，idiopathic pulmonary fibrosis）是一种进行性、通常具有致死性的肺部疾病，患者的疤痕组织会在肺脏中不断积累，从而造成患者出现严重的呼吸困难，目前研究人员并不清楚隐藏在 IPF 背后的环境和遗传因素，也并没有有效的治疗手段来逆转这种疾病的发展。

近日，一项刊登在国际杂志 Journal of Experimental Medicine 上的研究报告中，来自日本德岛大学的科学家们通过研究鉴别出了一种特殊的遗传突变，其能通过杀灭肺部气道中的细胞来引发 IPF，相关研究结果表明，通过一种坏死性凋亡这种细胞死亡通路来保护这些肺部细胞或能作为一种新方法来治疗 IPF。

坏死性凋亡是肺纤维化过程的关键开启因素，坏死性凋亡信号通路或许有望成为开发新型疗法的潜在靶点，当前在治疗 IPF 上研究人员重点关注的是激活肺部纤维变性区域的激酶进行表达，相比而言，抑制腺泡细胞中坏死性凋亡会抑制 IPF 进展过程中的早期事件，从而给患者带来更多治疗效益。

原文检索：A homozygous SFTPA1 mutation drives necroptosis of type II alveolar epithelial cells in patients with idiopathic pulmonary fibrosis