Cell Rep Med：李振斐 / 黄盛松团队确认 3βHSD1 为晚期前列腺癌治疗新靶点

近年来我国前列腺癌发病率和死亡率急剧攀升。在西方国家，约 15% 的前列腺癌会进展为恶性前列腺癌并威胁患者生命。在我国，由于疾病早期筛查尚未普及，每年前列腺癌死亡人数约为新发病例的 50%，远远高于西方国家。

雄激素推动了前列腺癌的发生发展。雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是前列腺癌治疗的第一道防线。ADT 耐受的前列腺癌被称为去势耐受性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）；目前临床主要利用药物阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）来治疗 CRPC。

阿比特龙通过抑制代谢酶 CYP17A 来减少肾上腺合成脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）；恩杂鲁胺通过与雄激素竞争性结合雄激素受体（androgen receptor，AR）来延缓前列腺癌进展。当这两个药物耐受后，患者几乎无药可用。

阿比特龙和恩杂鲁胺耐受后的前列腺癌异质性增加。一方面，雄激素非依赖性的神经内分泌型前列腺癌细胞（neuroendocrine prostate cancer，NEPC）比例上升，但是缺乏有效的治疗靶点；另一方面，激素依赖性腺癌依然是前列腺癌的主要细胞类型，但是新的干预手段缺乏。前列腺癌研究模型有限，并且存在着明显的种族差异，这为将基础研究成果转化为临床应用带来了挑战。

2022 年 4 月 20 日，中科院分子细胞科学卓越创新中心李振斐课题组和同济大学附属同济医院泌尿外科黄盛松课题组在 Cell Reports Medicine 在线发表了题为 Management of prostate cancer by targeting 3βHSD1 after enzalutamide and abiraterone treatment 的研究论文。

该研究借助多种临床样本和临床试验，证实了在恩杂鲁胺和阿比特龙耐受的患者中，代谢酶 3βHSD1 介导的激素代谢和药物代谢推动了疾病的持续进展。靶向抑制 3βHSD1 能够在细胞、小鼠模型和前列腺癌患者中抑制疾病进展。需要特别指出的是，本文中的临床数据表明，东西方患者代谢存在一定的差异，代谢酶 3βHSD1 可能是一个更适用于中国病人的治疗靶点。

图片来源：Cell Reports Medicine

研究人员首先利用恩杂鲁胺长期处理前列腺癌细胞系和患者前列腺癌穿刺组织，发现在恩杂鲁胺药物耐受的细胞和组织中，代谢酶 3βHSD1 活性上升。3βHSD1 是雄激素合成的关键限速酶之一，其活性上升导致细胞内雄激素积累，能够显著的拮抗恩杂鲁胺药物效果。

同时，研究人员长期跟踪接受阿比特龙治疗的前列腺癌患者，并在患者层面发现阿比特龙长期处理能够诱导体内肝源性 3βHSD1 活性增加，导致药物代谢加快、血药浓度降低。研究组之前发现了 biochanin A（BCA）及其衍生物是有临床应用潜能的 3βHSD1 新抑制剂。BCA 能够通过抑制 3βHSD1，进而抑制雄激素合成和药物降解，在多种细胞系和小鼠模型中展示出了抑制前列腺癌进展的能力。

图片来源：Cell Reports Medicine

本工作的显著特色是将基础研究与临床应用紧密结合。在本工作中，研究人员收集了多种患者样本、开展了多项临床研究，确认了 3βHSD1 在晚期前列腺癌临床治疗的重要性、真实性和可行性。

在药物代谢相关临床试验（ChiCTRUE800015510）中，研究人员发现我国患者代谢酶 SRD5A 活性低于西方患者，因此药物代谢呈现不同的代谢方向。西方人群可以用已有的 SRD5A 抑制剂来干预药物阿比特龙代谢；而对我国患者而言，3βHSD1 是一个更合适的干预靶点。

BCA 的衍生物大豆黄酮（Daidzein）也具有一定的 3βHSD1 抑制剂功能。Daidzein 常见于豆类食品或者中药中。研究人员发现患者血液中大豆黄酮的丰度与患者对阿比特龙响应正相关，这将为晚期前列腺癌患者膳食管理提供指导。上海同济医院黄盛松医生主导的临床研究团队目前正在开展利用大豆黄酮治疗晚期前列腺癌的临床试验（ChiCTR2000034019）。初步试验结果显示，大豆黄酮能够在阿比特龙耐受的患者中发挥一定的抗癌效果。该临床试验目前还在进行中。

综上，该研究发现了 3βHSD1 是阿比特龙和恩杂鲁胺耐受前列腺癌的新靶点；BCA 及其衍生物能够通过抑制 3βHSD1 活性，阻止雄激素合成、减缓药物代谢，来治疗晚期前列腺癌。

中科院分子细胞科学卓越创新中心梅泽洁和同济大学附属同济医院杨涛是本文的共同第一作者。中科院分子细胞科学卓越创新中心李振斐和同济大学附属同济医院黄盛松是本文的共同通讯作者。该工作得到了科技部「蛋白质机器与生命过程调控」重点专项、基金委「糖脂代谢的时空网络调控」重大研究计划等项目的支持。

中科院分子细胞科学卓越创新中心李振斐研究组长期从事前列腺癌相关转化研究工作，结合临床研究、基础研究和药物开发等研究系统，致力于为我国前列腺癌患者提供新的临床诊治策略。相关研究成果发表于 Nature，Nature comms，Cell Reports Medicine 等杂志。