吃得越少，活得越久被证实？首个人类临床试验，发现「吃得少」有这些健康益处……
丁香学术
导读
「吃得越饱，死得越早」，这句话在网上流传已久，用直白的语言表达出一个观点，即吃得太多会减寿。但人的寿命真的与食物摄入量的多少有关吗？这背后又有何科学依据？
近年来，在多种模式动物的研究中，限制热量摄入（Caloric restriction, CR）饮食已显示出延缓衰老和减少年龄相关疾病的发生的益处。在许多啮齿类动物的研究中，减少 40% 的热量摄入能够增加小鼠的寿命，但同时也会增加感染病毒和寄生虫的几率。
当前，已有多种饮食策略表现出对人类健康有益，如限制时间饮食、禁食模拟饮食等，但是卡路里限制如何与炎症和免疫反应相关联，热量限制对免疫和代谢系统究竟有什么影响等尚未得到详细解释。
2022 年 2 月 11 日，为了更好地了解卡路里限制饮食促进健康的因素和内在机理，来自耶鲁大学等单位的研究人员在国际顶尖期刊 Science 发表了题为 Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span 的研究性文章，他们系统评估了在两年内持续限制约 14% 的热量摄入，对健康人群的免疫功能、衰老生物标志物和寿命预测因子的影响，证实了适度限制卡路里对人类的健康益处，并最终确定了一种可以用来延长人类健康的关键蛋白质。
图片来源：Science
主要研究内容
卡路里限制饮食对机体免疫状态的影响
该研究基于减少能量摄入的长期临床试验的综合评估结果，该临床试验命名为 CALERIE，是第一个对健康人类进行卡路里限制的对照研究。在这项试验中，研究人员首先在 200 多名研究参与者中确定了卡路里摄入量的基线。然后，研究人员要求其中一部分参与者减少 14% 的卡路里摄入量，而其他人继续照常进食，并分析了未来两年限制卡路里摄入对健康的长期影响。
鉴于前期研究发现卡路里限制饮食对免疫系统的影响，同时胸腺作为人体重要的免疫器官，因此研究团队首先使用磁共振成像（MRI）来确定限制热量摄入者和不限制热量摄入者的胸腺之间是否存在功能差异。结果发现，在限制热量摄入两年后，参与者的胸腺脂肪更少，功能体积更大，这意味着它们产生的 T 细胞比基线时更多，但是不限制卡路里摄入参与者的功能体积没有显著变化。
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随后，他们对研究参与者的外周血 CD4 T 细胞进行转录组测序，主成分分析显示卡路里限制饮食对 CD4 T 细胞整体基因表达没有影响。结合上述 MRI 的结果，这些数据表明，在健康人群中，减少 14% 的卡路里摄入量可能激活了一种具有组织保护性的免疫代谢程序，可以在不改变 CD4 T 细胞转录组的情况下增强胸腺功能。
考虑到脂肪组织在免疫功能的行使中也发挥着重要的作用，所以研究人员还对脂肪组织的基因表达情况进行了检测，结果发现，与实验起始阶段相比，1 年的卡路里限制饮食显著改变了脂肪组织的转录组特征，而这种差异在 2 年卡路里限制饮食后保持不变。在卡路里限制饮食第 1 年和第 2 年的时间点上，相对于基线有 233 个基因表达上调，131 个基因表达下调。
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PLA2G7 缺失可模拟卡路里限制饮食产生的影响
卡路里限制饮食被认为可以降低炎症，接下来他们研究了卡路里限制饮食对髓细胞中基因表达的影响。分析结果表明，卡路里限制饮食后髓细胞中一些促炎基因被特异性抑制，包括血小板活化因子乙酰水解酶（PLA2G7），其由巨噬细胞产生。
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上述的研究结果表明，PLA2G7 基因表达的变化表明该蛋白质可能与卡路里限制的影响有关。为了更好地了解 PLA2G7 是否会引起一些通过卡路里限制观察到的现象，研究人员在小鼠模型中做了进一步探究，观察小鼠在 Pla2g7 减少时的状态。
他们发现，Pla2g7 缺乏的小鼠在高脂肪饮食（HFD）诱导下体重增加和脂肪量增加量显著降低。与对照小鼠相比，Pla2g7 敲除小鼠的肝脏脂肪变性部分得到保护，白细胞介素 IL-1b 和 Caspase-1 的表达降低，这均与控制肥胖诱导的脂质代谢和肝功能障碍有关。
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进一步的研究发现，通过增加甘油和游离脂肪酸浓度，Pla2g7 敲除小鼠的脂肪组织脂解增加。与脂肪组织代谢的改善相一致，Pla2g7 敲除小鼠 M1 样巨噬细胞的促炎细胞因子 IL-6、IL-12 和 TNFa 的表达降低。
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此外，他们还观察到，Pla2g7 的缺失降低了 B 细胞、T 细胞和巨噬细胞亚群（CD11c+ F4/80+CD11b+）的丰度，并增加了 CD206+F4/80+CD11b+ 巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的丰度，这促进了组织重塑和对代谢应激的反应。
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最后，他们还检测了 Pla2g7 的缺失是否与卡路里限制对年龄相关免疫参数（如胸腺脂肪萎缩）的有益影响相似。结果发现 Pla2g7 缺失的老年小鼠（类似于 70 岁左右的人）有更大的胸腺和更高的胸腺细胞丰度，因此 Pla2g7 的缺失能防止年龄相关的胸腺退化。总之，这些结果表明，卡路里限制引起的 Pla2g7 下调可能有助于改善人体脂肪组织代谢，降低炎症，减少胸腺脂肪萎缩。
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研究总结
本研究的结果表明，对于人类来讲，2 年以上的卡路里限制饮食可以增强免疫功能。在健康人群中，持续降低 14% 的卡路里摄入可使得异位脂质减少，胸腺功能增强，促进免疫功能，减少炎症。
同时，该研究还揭示了 PLA2G7 是模拟卡路里限制饮食有益作用的潜在机制之一。本研究第一作者 Olga Spadaro 博士说：「我们发现减少小鼠体内的 PLA2G7 表达所产生的益处与我们在人类卡路里限制中看到的结果相似，这些小鼠的胸腺功能更强，可以免受饮食引起的体重增加及与年龄相关的炎症。」
通讯作者 V. D. Dixit 教授表示：「目前，关于哪种类型的饮食方式更好仍然存在很多争论，时间会证明哪些饮食方式是重要的。CALERIE 是一项控制良好的临床研究试验，它显示了简单地减少卡路里，而不是特定的饮食模式，可明显将免疫代谢状态转变为保护人类健康的方向。因此，从公共卫生的角度来看，我认为这为人类健康和长寿带来了希望。」
