异种移植的实验研究
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异种移植的实验研究
异种移植的实践始于20世纪初。随着临床上广泛开展同种器官移植，器官来源短缺的矛盾日益突出，异种器官移植重新引起人们兴趣。有赖于现代生物学技术的飞速发展，为异种器官移植研究开拓了新的前景。目前，异种移植的基础研究已成为器官移植学的新领域。
(一)异种移植供者动物的选择
理论上，选择与人亲缘关系最近的其他灵长目动物作为移植物来源，乃最理想的方案。但存在诸多问题，例如，灵长目动物数量稀少；饲养与繁殖不易；价格昂贵；其脏器(与成年人相比)体积偏小；存在反转录病毒感染的危险；可能引发伦理学争论，等等。因此，一般均不考虑将此类动物作为异种移植物来源的候选者。
猪由于数量众多，饲养与繁殖方便，其脏器(尤其是心脏)的主要解剖学和生理学指标与人类接近，且一般不致引起伦理学方面的争议，现已被公认是为人类提供异种移植物的最理想动物种属。
(二)异种移植排斥机制
异种移植排斥反应比同种移植更为强烈，其机制也远为复杂。
1．超急性排斥反应 受者体内存在针对异种动物组织抗原成分的天然抗体(natureantibody)，如灵长目动物血清中存在一种天然抗体，其针对的靶分子是猪血管内皮细胞表面的。半乳糖抗原(galactoseαl-3 galactose，galαl-3gal)。因此，异种器官移植后可出现由天然抗体所介导、补体依赖的细胞毒效应，引起移植物血管内皮细胞溶破、血栓形成以及炎症反应，导致超急性排斥反应，其临床表现与同种移植所致超急性排斥反应相同。
此外，供者(猪)组织细胞表面的补体调节蛋白(如同源限制因子，homologousrestrictionfactor)与受者(人)补体成分不协同，不能抑制人补体激活及其溶细胞作用，这也是发生异种移植超急性排斥反应的原因之一。
2．急性血管排斥反应(acutevascularrejection，AVR) 发生于异种移植物再灌注后24h内，并在数天至数周内逐渐损害移植物。有关此型排斥反应的发生机制尚有争议：①一般认为，移植前受者体内仅含较低水平天然抗体(如在预先清除受者天然抗体的情况下)，故DXR与天然抗体无关；②但是，异种抗原可刺激受者免疫系统，产生诱生抗体，继而导致补体依赖的细胞毒作用，表现为迟发型异种移植排斥反应。
DXR的病理特点是移植物血管内皮细胞严重受损并伴有弥散性血管内凝血(DIC)，显微镜下可见内皮损伤和血管内血栓形成。
3．急性及慢性异种排斥反应 异种移植排斥主要由T细胞介导。由于异种供者和受者间MHC分子差异较大，且异种间细胞因子及其受体不匹配，难以通过直接识别途径激发免疫应答。因此，异种排斥反应主要通过间接识别途径而发生。与同种排斥相比，其反应更强烈，且不易被免疫抑制剂所抑制。
(三)异种移植排斥的防治
超急性排斥反应是临床开展异种移植的严重障碍，其防治策略为：
1．清除受者体内的天然抗体 受者体内的天然抗体主要是IgM类，少量为IgG和IgA类。动物实验已证明，通过亲和层析技术或应用抗／l链单抗，可清除人血清内的抗半乳糖天然抗体，从而可能克服异种移植超急性排斥反应。
2．清除供者移植物组织器官的半乳糖抗原 ①应用纯化的。乳糖酶预处理异种移植物，清除其组织细胞表面的半乳糖抗原；②通过反义技术抑制异种移植物细胞表达。半乳糖；③敲除猪的半乳糖转移酶基因，使之不表达可与人天然抗体结合的。半乳糖；④通过转基因技术，使猪细胞高表达岩藻糖转移酶，以拮抗α1-3半乳糖苷转移酶活性，减少galα1-3gal表达。
3．阻断受者补体激活途径 ①将人补体调节蛋白基因导人猪受精卵，培育其组织器官表达相应蛋白产物的转基因猪，从而阻断补体活化过程，可被选择的补体调节蛋白包括衰变加速因子(DAF)、膜辅蛋白(MCP)、同源限制因子(CD59)等；②给予外源性-抑制剂(CilNH)或可溶性补体受体1(sCRl)等，抑制补体活性。
在克服超急性排斥反应后，异种移植尚须防治急性血管性排斥反应和以T细胞效应为主的急、慢性排斥反应，其策略类似于同种移植(见上述)，但难度更大。近期报道，已建立敲除猪SLA复合体的动物模型。
(四)异种移植存在的问题
目前，异种移植仍存在许多尚待逾越的障碍，诸如，①异种移植排斥对免疫抑制药物不敏感；②畜类微生物感染对人类的潜在威胁；③异种器官与人类宿主的生理学不相容性；④异种移植研究的动物模型有待建立和完善等等。
异种移植为开拓移植脏器来源提供了一种现实的可能性，但同时也面临诸多挑战。一般认为，异种移植的研究有必要进一步深入，但其临床应用尚有待时日。
