疾病相关基因的搜寻与壳隆的研究策略
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疾病相关基因的搜寻与壳隆的研究策略
当前疾病相关基因的搜寻与克隆的研究策略依然主要采用关联研究和定位克隆，其他如全基因组扫描、全基因组关联研究、候选基因关联研究等策略和方法都是从上述两种策略衍生出来的。另外，尚有基于染色体异常和动物模型等一些方法和策略。但值得注意的是所采用的策略方法并非孤立，而是相互借鉴，综合应用。随着对基因组特性和各种策略方法认识的加深、新的研究方法的出现以及分型技术的发展和成本的降低，有助于阐明患病个体差异的根本原因，有助于探讨许多疾病的发病机制，因而能从根本上提供疾病的预防及个性化治疗。
流行病学和遗传学研究表明，疾病是环境因素与遗传因素相互作用而形成的一种特殊生命过程。除了获得性疾病外，糖尿病、精神分裂症等常见疾病和血色素沉着病等罕见疾病的发病均与遗传因素密切相关，存在着遗传易感性(susceptibility)。即便是感染性疾病，感染与否亦与个体本身的遗传因素息息相关。根据涉及基因的多少，可初步把疾病分为单基因疾病(monogenicdisease)和复杂疾病(complexdisease)。单基因疾病是疾病发病的遗传因素中以单基因缺陷占主导地位，表现为单个基因的缺失或突变，且在家系成员中疾病的传递符合孟德尔规律者，也称为孟德尔遗传病。符合孟德尔遗传的单基因疾病约6 000多种，这类疾病多数症状明显，但发病率低，对人群的危害性不大。复杂疾病则是由多个基因及环境因素相互作用所致，在家系成员中疾病的传递不符合孟德尔规律，又称为多基因疾病(polygenicdisease)。肿瘤、冠心病、糖尿病、精神分裂症和高血压等疾病均属于多基因疾病，这些疾病发病率高，严重危害着人类健康。因此，定位克隆这些疾病的相关基因其社会意义重大，同时具有很大的现实和潜在的经济意义。
人类基因组含2万多个基因，如何从众多的基因中搜寻到与疾病相关的基因，不仅是生命科学研究的难点，亦是研究的热点。由于单基因疾病遗传模式简单，涉及基因数少，多采用定位克隆(positionalcloning)方法，目前约有5 000多个单基因疾病的相关基因已被定位，并克隆出约1 300个致病基因。经典定位克隆的成功例子有血色素沉着病(hemochromatosis)、指甲髌骨综合征(nail―patellasyndrome)和乳糖耐受不良症(1actoseintolerance)等。
定位克隆策略在单基因疾病上获得的巨大成功促使人们将这一研究策略应用于常见的复杂疾病。但迄今为止，对于糖尿病等大多数常见的多基因疾病，鲜有用定位克隆技术获得相关基因的成功报道。仅有的少数成功报道提示，严格选择研究样本有着重要意义，如采用发病年龄早的家系(接近孟德尔方式遗传)，成功的例子有发现BRACl和BRAC2在乳腺癌和卵巢癌中的作用，以及hMSH2基因突变与遗传性非息肉性结肠癌(hereditarynon―polyposiscoloncancer，HNPCC)的相关性；或采用隔离群体(减少遗传异质性)，内皮素受体B(EDNRB)第4外显子的一个无义突变是荷兰Mennonites地区先天性巨结肠(Hirschsprung’sdisease)的一个致病因素，以及过氧化氢酶基因启动子区-844 C／T多态与原发性高血压关联就是这样被发现的。
多基因疾病相关基因研究进展缓慢，主要是因为与疾病危险性相关的突变往往在机体遗传因素和环境因素双重作用下，才导致机体发病，并且多基因疾病确切发病机制目前尚不十分清楚，以及存在着遗传异质性(heterozygosity)、种族差异等因素，这在客观上限制了多基因疾病易感基因的研究进展。
