疾病相关基因的搜寻与克隆的研究历程
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疾病相关基因的搜寻与克隆的研究历程
1．从功能克隆到遗传 分析
20世纪40―60年代，许多研究生物化学和生物大分子的手段如电子显微镜、生物分子分离、提纯、蛋白质电泳相继出现，使人们在分子水平上研究疾病病因成为可能。许多酶缺陷的疾病就是利用这些方法将其基因确定的，如苯丙酮尿症等。功能克隆是基于疾病与正常之间明显可见的或直接与生化功能相关的线索确定与疾病相关的基因，主要是利用基因的产物蛋白质或RNA。但对于许多无法得到与疾病相关产物的情况，仅仅从疾病的表型特征几乎是不可能得到致病基因的，即使按前述方法得到了许多基因，人们也不可能得到每一基因的具体功能。因此，随着许多疾病研究的进行，人们逐渐认识到了遗传分析的优越性，至少人们可以获得从表型到基因型的直接联系。
2。从定位克隆到候选基因关联研究
随着人类基因组遗传图谱和物理图谱的制作，出现了“定位克隆”的全新思路，发现了包括囊性纤维化(cysticfibrosis，CF)、Huntington舞蹈病、遗传性结肠癌、乳腺癌等一大批疾病基因。但在多基因疾病研究中，由于关联研究相对于连锁分析的有效性?因此受到更多的重视。人类基因组序列图已公布，所有人类基因均被精确地定位于染色体的各个区域，使得候选基因关联研究成为可行。候选基因关联研究不仅提高了复杂疾病关联研究的统计学效率，同时也促进了对诸如表型、组织、基因和蛋白质等可能与疾病有关因素的了解。
3．从单基因疾病到多基因疾病
单基因疾病由于因素单一，基因型―表型关系清晰，已经形成了较为成熟的致病基因定位、分离技术体系，迄今已鉴定克隆了很多单基因疾病的致病基因。目前研究的趋势是更加注重对基因功能以及相关生物化学通路的阐明。由于基因组研究成果的不断改观和遗传统计分析方法的进展，目前国际上疾病基因组学的研究热点是多基因疾病。已知多基因疾病是由多个基因的累加作用和某些环境因素作用所致，这些基因的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms，SNP)及其特定组合可能是造成疾病易感性最重要的原因。因此，对疾病相关调节通路的候选基因进行SNP的关联研究，可能是多基因疾病研究取得突破的希望所在。
