细胞凋亡信号途径
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细胞凋亡信号途径
细胞 凋亡本质上是一种程序性细胞死亡，是机体在生理或病理条件下，启动自身内部机制，经过多途径的信号传递，结束其自身生命的过程。细胞凋亡具有特征性的形态学及生物化学改变。凋亡早期主要表现为胞质空泡，染色质浓缩并沿核膜排列；凋亡细胞与细胞外基质或周围细胞分离。随着凋亡过程的进展，胞质空泡与胞膜融合，导致膜发泡，随后空泡与细胞分离，引起水分丢失，细胞皱缩，同时染色质进行性固缩，并碎裂成块状结构，最后细胞也碎裂成凋亡小体。凋亡小体是由细胞膜包裹的小泡，大小及内容物不一，可能含有胞内物质的任何部分。凋亡小体很快被周围细胞识别、吞噬并降解。凋亡过程中细胞膜和核膜保持完整，细胞内容物不会渗透至细胞外，因此不会引起组织炎症及瘢痕组织形成，凋亡发生后组织仍保持原有的结构及功能。
1．死亡受体介导的凋亡通路
“死亡受体通路”是由胞外肿瘤坏死因子(TNF)超家族的死亡配体如TNFa、FasL／CD95L、TWEAK和TRAIL引发的。这些配体和相关的细胞表面死亡受体(分别是TNFR、Fas／CD95、DR3、DR4／DRS)结合，使受体三聚化并激活，三聚化的死亡受体通过死亡域(deathdomain)募集衔接蛋白如TRADD和(或)FADD。衔接蛋白通过死亡效应域(deatheffecterdomain，DED)与pro―caspase―8形成复合物，称为死亡诱导信号复合物(death―inducingsignalingcomplex，DISC)。pro―caspase―8具有弱的催化活性，在DISC中局部浓度升高，可发生自我剪接并活化。活化的caspase―8释放到胞质中启动caspase的级联反应，激活下游的效应caspase，导致细胞凋亡。激活的caspase―8能使胞质中的Bid断裂成tBid，tBid转移到线粒体上，诱导细胞色素C从线粒体释放进人胞质，从而把死亡受体通路和线粒体通路联系起来，有效地扩大了凋亡信号。
2．线粒体／细胞色素C介导的凋亡通路
死亡受体非依赖的凋亡刺激如紫外线和丁辐射、化疗药物、病毒、细菌、细胞因子移除、神经营养蛋白和生长因子缺乏，或从细胞外基质脱离等能引起线粒体细胞色素C释放，作为凋亡诱导因子，细胞色素C能与Apaf―1、pro―caspase―9、ATP／dATP形成凋亡体(apoptosome)，凋亡体引起的变构能大大加强caspase―9的活性，活化的caspase―9可激活caspase―3、caspase―6和caspase―7等成员，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。此时，一个核心的问题是细胞色素C究竟通过哪一种途径释放到细胞质中?由于大部分凋亡细胞中很少发生线粒体肿胀和线粒体外膜破裂的现象，所以目前普遍认为细胞色素C是通过线粒体PT孑L(permeabilitytransitionpore)或Bel―2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。线粒体PT孔主要由位于内膜的腺苷转位因子(adenine nucleotide transloeator，ANT)和位于外膜的电压依赖性阴离子通道(voltage dependent anion channel，VDAC)等蛋白质所组成。PT孔开放会引起线粒体跨膜电位下降和细胞色素C释放。Bcl―2家族蛋白对于PT孔的开放和关闭起关键的调节作用，促凋亡蛋白Bax等可以通过与ANT或VDAC的结合介导PT孔的开放，而抗凋亡类蛋白如Bcl―2、Bcl―XI。等则可通过与Bax竞争性地与ANT结合，或者直接阻止Bax与ANT、VDAC的结合来发挥其抗凋亡效应。Bcl―2家族的结构和能形成离子通道的一些毒素(如大肠埃希菌毒素)非常相似，插入膜结构中形成较大的通道，允许细胞色素C等蛋白质通过，这可能是细胞色素C释放的另一个途径。
