嵌台抗体和人源化抗体

嵌台抗体和人源化抗体

 

    免疫球蛋白 的空间结构呈Y型，由二条重链和二条轻链通过二硫键相互连接而构成。每条链可分为可变区(N端)和恒定区(C端)，抗原的吸附位点在可变区，细胞毒素或其他功能因子的吸附位点在恒定区。每个可变区中有3个部分在氨基酸序列上高度变化，在三维结构上是处在臼折叠端头的松散结构(CDR)，是抗原的结合位点，其余部分为CDR的支持结构(FR)。不同种属的CDR结构是保守的，这样就可以通过蛋白质工程对抗体进行改造。

 

    鼠单克隆抗体被人免疫系统排斥，它潜在的治疗作用得不到利用。嵌合抗体就是用人抗体的恒定区替代鼠单克隆抗体的恒定区，这样它的免疫原性就显著下降。如用于治疗直肠结肠腺癌的单克隆抗体Mabl7-lA。尽管嵌合抗体还存在着免疫原的问题，但仍有几种嵌合抗体通过了临床试验。   

 

    所谓人源化抗体就是将抗原吸附区域嫁接到人抗体上，这样抗体上的外源肪链降低到最小，免疫原性也就最小。但是，仅将CDR转接到人抗体上，其抗原吸附能力很小，必须带上几个框架氨基酸残基，才能保持原有的吸附力。这样就存在免疫原性与抗原吸附力之间的矛盾。通过逐个氨基酸替代或计算机模拟分析，可在保持原有吸附力的基础之上，尽可能地降低免疫原性。第一个临床上应用的用于治疗淋巴肉芽肿病和风湿性关节炎的人源化抗体CAMPATH-1H，尽管疗效显著，但仍有半数以上的患者有免疫反应。而其他人源化抗体如治疗髓系白血病的抗CD33单抗等，其免疫反应可以忽略不计。

 

    蛋白质工程汇集了当代分子生物学等学科的一些前沿领域的最新成就，它把核酸与蛋白质结合、蛋白质空间结构与生物功能结合起来研究。蛋白质工程将蛋白质与酶的研究推进到崭新的时代，为蛋白质和酶在工业、农业和医药方面的应用开拓了诱人的前景。蛋白质工程开创了按照人类意愿改造、创造符合人类需要的蛋白质的新时期。

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