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做制剂研发时候出现的低级问题(一)

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    片剂,里面加入了pvp做粘合剂,因为药物是容易溶于水的,所以做的时候只考虑片子的崩解是不是合格,而没有考虑溶出问题,等处方摸好后,再做溶出(用紫外),发现pvp在那波长下(254nm)有干扰,最后只好改用了液相来做.
    某仿制片剂,做溶出设计,原片剂标准中的溶出液为900ml,但课题做到将近结束时课题组仍在按1000ml的溶出液进行试验和资料编写,本来非常小的事情,结果造成了很大的麻烦。
    某片剂,为拉唑类药,酸性条件下不稳定。试验者采用了pvp-k30作为黏合剂,药典中pvp的酸度范围规定为4.0~7.0,试验者采用的pvp进行试验,到影响因素时发现自己所用的pvp酸度只有3.5左右,结果造成了有关物质超标,导致返工重新试验。
    某注射液,为酯溶性药物,在样品加工时加工者将原料用塑料桶提去,结果两天后加工时发现,有关物质已经严重超标,而且,含量下降严重,导致公司造成了很大的人力、物力和时间的损失。
    某冻干,采用盐酸为ph调节剂,小试时由于抽干不彻底,ph回升1左右,结果到样品加工时,ph完全回升。导致标准重新修订。
    在我们版中的软胶囊精华帖中曾经有战友犯过这样的错误,在软胶囊加工车间中忘记翻丸子,造成几万粒软胶囊差点报废。
    某战友做的浅蓝色的片子,使用了亮蓝铝色淀混合加入药物的粉末,三个月后,表面退色。已经变成墨绿色了。主要是因为亮蓝的成分是一些金属的氧化成分,具有被还原的趋势,处方中有还原性成分,氧化还原反应,造成了色淀的退色。
    某注射液,小试时使用盐酸作为ph调节剂,小试量较小,结果使用1mol/L的盐酸量很少,资料处方所写换算为100ml左右,大生产时结果使用1升还多。选用交联PVP做崩解剂,看也没看,拿了PVP就用,最终片剂就是不崩解。选用l-HPC做崩解剂,看也没看,拿了HPMC就用,最终片剂就是不崩解。
    某胶囊剂在进行成品卫生学检查时,总会有细菌或霉菌, 找了各种原因,最后发现是原料带菌。通常情况下,大多数原料是不作卫生学检查,而制剂是作为通则项必须做检查。
    试验记录一定要及时记,保存好。一次做颗粒,两人一起做,都以为对方记了,结果一连做了6个处方,最后发现粘合剂浓度、用量、混合时间等等全没记录,想不起来,最后不得不重做。教训:好记性不如烂笔头,规范操作,百利而无一害。
    一次做一个极贵重的药,遇水不稳定。从冰箱里取出后就立即打开包装称原料,结果测含量下降很多,原因是从冰箱取出后原料温度很低,空气中水蒸气遇冷在原料上凝成水,导致降解。(原理如同冬天从室外进入室内,眼镜上结一层雾。)后来再做,先放置到室温。
    教训:细节决定成败,科学容不得半点马虎。
    一次试验中,制粒完毕去烘干,才发现烘箱被别人用着。由于粒很粘,等别人用完,颗粒已经大部分粘成一团。还有一次生产中,一产品对温湿度敏感,开除湿机后,看数字式温湿度表已经符合要求,开始生产。一段时间后感觉不对,检查发现温湿度表死机,显示数字停滞不动。教训:工欲善其事,必先利其器。要将所需的所有物品、工具检查一遍,确保其性能可靠。
    作一个动物药的水提醇沉工艺,由于自己的懒惰,本应该离心处理的,改为直接滤过,结果造成浸膏一直不能干燥,整个浸膏的表面油乎乎.
    某片剂改为分散片.经前期调研,认为片子该普通片问题不大.但是,此项目开始后,制剂人员发现,质量标准的溶出度的方案竟然考察了片子的耐酸力.因此, 原来的片子并非普通片,而是肠溶片.因此,项目停止.
    仿制国外的干糖浆.但是,在中国药典并没有提到干糖浆,因此,在制定标准时,不知如何是好.项目暂停.
    三类药,经文献检索没有找到相关的化合物专利,便开始进行研发,制剂文献调研发现,居然有制剂专利.晕~~~~,重新考察项目的可行性,耽误两个月.
    通常我在设定烘箱温度时,设定为100℃以下,所以百位上的数字一般为0,那天,我将第二位数字设定为8,第三位数字(百位)看都没看,两小时后,样品已变为焦炭,原来,第三位数字别人以前用时调整为1,温度不再是80℃,而是180℃
    将本应外加的羟丙纤维素给当做内加,结果做出来的片子竟然放在崩解仪内运转了30分钟,没有一点变化,当时的压片工也没有把片了到掉,放了一整夜后,还是没有变化。
    一小针,上报样品工艺用的是乙二胺做助溶剂,资料中用碳酸氢钠做助溶剂,结果有关物质检测不合格,因为乙二胺在所用检测波长出峰,碳酸氢钠则没有吸收,导致样品作废。
    某上报资料,在输出图谱时路径文件名居然用中文,并且将其中的“甘”写成“干”,造成大批图谱作废。
    某大输液,药审中心马上要关门,需要制备上报样品1000瓶,在外出加工样品时原料药带了3000瓶的量,某重要辅料仅带够做1000瓶的量,在首次加工失败后,辅料不够,药厂也买不到,结果无功而返,该品种死掉。
    某冻干,说明书中强调不能与利尿药配伍,结果赋形剂却选用甘露醇这种利尿药,导致返工。

    某注射剂品种,重量法测定硫酸钡沉没含量,考察抗氧剂时居然了用了亚硫酸盐类,结果造成含量直线上升。
    某片剂品种,含量测定时含量值总是偏低,后经过回收率试验可知为辅料干扰,又经单个排查,结果是加入崩解剂交联羧甲基淀粉钠所致。
    某项目按原标准进行薄层鉴别,结果无论怎么调整展开剂极性和配比也跑不出来,最后发现是由于其中的甲醇应该用分析纯,而试验人员采用了色谱纯,改换后就好了,另外有的品种也是由于溶剂质量问题造成薄层试验的失败,换一个厂家的就好了,结果浪费了很多的宝贵时间很是不值。
    一个输液,主药因为在加炭时有吸附,辅料nacl没有,因此在中试时主药多加20%,nacl按处方量,第一次因为管道没有清洗干净,有关物质超标,第二次是所有成分加20%,导致nacl超标,都是些计划外的意外。
    一个中药注射液,主要水溶性狂好,也就没有注意处方优化,加nacl调渗透压后做了200瓶,过一个礼拜后全部析出东西。
    在与生产部的同志交接工艺的时候,在制粒的过程中,我把小试中药粉的比例直接拿到了大生产,(2kg药粉400ml 80%乙醇,采用手工喷),结果20公斤药粉加了3.5L的乙醇,比理论还少了点,结果全部成了块状,只好烘干打粉再来。
    用95%的乙醇制粒,制粒后直接放入60度的烘箱中,2分钟以后,烘箱发生了大爆炸,
    处方中用了预胶化淀粉,主药酸性,测含量用的是酸碱滴定的方法,滴定的时候主药含量老是超标,经检测知道,所用预胶化淀粉生产后里面还还有酸(水解用),消耗了碱液,换另外的预胶化淀粉后正常。
    一注射液,原料中含有两个结晶水,并且此药极不稳定,怕光、怕热,结果做样品时没有除去结晶水的量,尽管按108%投料,做出来已经不合格了。再加上没告诉厂家如何储藏,导致送检时惨不忍睹。只好重新送样,重检。
    一原料药需精制,查资料用无水乙醇。经两次小小试验,第一次失败,认为是乙醇量太大,第二次成功,没犹豫就将几乎全部原料投入乙醇中,加热溶解再析晶,大概是原料在高温与乙醇发生反应,导致大部原料损失。
    干燥时,烘箱内温度往往是不同的,一次我干燥某物料,设在60度,以为没事,结果一夜醒来,接近加热管的地方已经焦了。

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