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做制剂研发时候出现的低级问题(二)

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    做某洗液,中西合壁的出访,因为是PET瓶,不不能罐装后灭菌,可是一想到中药有黄柏、薄荷油等杀菌,西药有洗必泰杀菌,还加了苯甲酸钠抗菌,又在GMP车间生产,应该高轸无由了吧?错!!!问题就出在卫生学指标上,最后细菌霉菌严重超标!问题何在?抗菌中药提取液久置照样长菌,加防腐剂照样不行,必须在罐装前还要高温灭菌一次,选的防腐剂也有窍门,笨甲酸钠在偏中性时几乎无效!这些都是生产时才发生的啊,小试都过关了。
    在做冻干粉针中试放大的时候,因为我们的药物比较昂贵,所以原料药比较少,计算只能做240多瓶,我们就按105%投料,然后经过超虑以后,测中间体的含量的时候,含量大大的下降,下降到91%,我们开始找不到原因,最后才发现,超虑的管道很长,在超虑之前首先要洗管道,所以里面会有部分水残留,我们的药液又少,所以在超虑的时候被稀释了,最后我们计算了一下,我们只有1000多ml的药液,只要200多ml的水残留就可以是含量下降到这种程度。
    溶出度较难的片剂,想了很多办法,也花了很长时间,终于达到标准要求。正在高兴的时候忽然发现,溶出度检测要求用桨法,而我仍然用的转篮法,结果前面做的很多早就合格了。
    中药口腔泡腾片,处方中有冰片和薄荷脑,用硬脂酸镁和微粉硅胶做助流剂,其余东西加热除去水分,最后一起微粉.结果在微粉时忘了加冰片和薄荷脑,只好再次微粉了,结果流动性不好.
    3个成份的复方胶囊,本来批量是2万粒,因为原料原因要生产2.5万粒,工艺员计算投料量,本来在笔记本上算的投料量没错,但因为习惯原因,往生产指令上写时,还是把其中一个原料的投料量写成10万粒批量的重量了,结果,造成含量严重不合格。
    软胶囊的内容物,在25度左右的温度下处方很好,配好的内容物澄清透明,放置也没问题,可马上要装胶囊了,发现内容物中析出了好多晶体.后来才发现,当温度降至10度左右时即会析出,而且析出的晶体与原来的晶型不同,再溶解过程很麻烦.
    制剂配方中采用L-HPC作为崩解剂,可实际使用过程中将HPC当成L-HPC使用,造成压制的片剂崩解极差。
    一处方使用酒石酸作为辅料,公司采购部门就购买了市场上某个厂家产品,使用后发现检验结果不对,后来仔细研究发现酒石酸也有手性之分,常用的是其左旋构型。
    在实验室制备某片过程中,水分始终超标,对原辅料和器皿进行干燥后,结果仍不理想。后发现该原料极易吸水,后改在车间开启除湿机降后才做好。
    经常在库房发现一些原辅料和制备样品以及中间体包装上标识破损或无任何标识,由于标识无或不清,所以无从查起,只好报废,造成大量浪费。后来我们研究发现,普通标签都存在粘性不强、材质较差等问题,而在搬运过程中,碰擦难免,很多标签都难保丢失、易脱落。
    中药制剂做鉴别时,用展开剂展开后急于看结果,于是没有等挥干就喷显色剂,结果斑点就是不出现,只好重做,看来着急是没有用的。
    一口崩片,用PVPP做崩解剂,刚压出来的片子外观、崩解合格,大量制备后放置,等几天后再打开一看,片面却生出很多小气泡,最后找了半天原因,竟然是封口不严密(主药容易吸潮),导致吸潮,白白浪费了原料。
    曾做过一软胶囊,刚制备完后没有发现什么问题,只是觉得囊壳有些软,没有在意。过了几个月后再剪开挤出内容物测含量,可是流出来的只是一些白白的油(用玉米油和主药做成,做成的内容物是棕色稠的油状物),根本不见其他物质,再剪开囊壳一看,主药全部粘在囊壳上。
    中药煎煮时,因含鞣质较多,产生大量泡沫,导致暴沸。当时用的是圆底烧瓶和冷凝管,情况突然,加上没有遇见同样情况,一时心急直接去用手拔冷凝管,结果泡沫溢出,烫伤了手。
    去厂家中试一大输液,处方中要用到EDTA-2Na,而且配好的溶液pH正好不用调节,结果生产出来的pH偏高,含量下降,查看生产纪录,没有找出原因。没办法只好用厂家的仪器和辅料进行了一次小试,结果,发现加入他们给的“EDTA-2Na”后,发现pH变化严重,去库房一查,才知道库管人员把四钠盐当二钠盐使了………………第二次中试,中间体检测,主药含量不够,差7%之多,决定补料,后来仔细一想,有可能是厂家加水加多了,问了一下氯化钠的含量,厂家说在合格范围内,当时因为被这个厂家给“整怕”了,结果协商,我们又向里面补了氯化钠,最后生产出来的样品,主药和氯化钠都合格。分析原因,厂家的配料桶一般比较大,所以加水时容易照成误差。
    一个难溶药,做普通片,直接从科研办要来了治疗标准,然后就闷头做处方,费了老大功夫做出来了,结果某天随手翻了一下出的最新标准,才知道这个品种的溶出方法早就改掉了
    泡腾片仿制,选择酸是选用的是枸橼酸和富马酸,做出来效果还不错,工艺都做完了,到后来做含测才发现富马酸有UV吸收,(原标准含测就是用紫外),而且富马酸还没有国家标准。
    一个仿制片,主药溶出老是不合格,后查阅外文资料后发现主药需要微粉化。前期资料收集工作很重要.
    用国产肠溶II做缓释材料压片,发现加样回收率总是偏低,后来发现药物为碱性,可与辅料结合。发现以上好多问题都是辅料与药物配伍或是辅料之间配伍的问题存在,推荐“药剂辅料应用技术”虽然好像老了些,不过很有用.
    软膏品种,里面有VE,为了防氧化变色,加了BHT,小试没问题,催货催得急就没做长期稳定性,想着没什么问题,结果大生产后二个月就给退货回来了,全变成了黄色,后来一查发现BHT与金属离子一起会发生反应变色失活的,制软膏用的是不锈钢的罐和桶,就这样造成了很大的损失.
    难溶性药物的片剂,45分钟溶出始终只有70%,含量合格。试验者居然不考虑主药性质(水难溶),擅作主张把主药投料量提高,溶出度升高至88%,但含量全部不合格!
    一个口贴缓释片,参照前一个品种的处方做,体外溶出曲线很满意,由于前一个品种稳定性很好,后一品种原料也比较稳定,就没有先考察影响因素,样品做出来后,进行了一系列的研究,包括粘力测定,透皮吸收,志愿者口腔内黏附时间,口腔内残留药量,唾液内药物浓度等。等过了一段时间,实验进行的差不多了,检查有关物质,发现稳定性有问题,反过来挨个考察辅料与主药的相互作用,才发现辅料卡伯母中的羧基与主药上的羟基发生反应了,导致稳定性不好,而上一个品种原料中无羟基,所以稳定性没问题。不得不重新换处方。
    一个项目,是一个盐酸盐,当时在制定标准的时候,应该写以干基计,相当于盐酸多少多少,可当时并没有在意这一点,资料都整理的差不多了,才发现.
    一个中药片,样品做好以后,就只测了素片的甭解时限,合格,于是拿出去包衣,包回来以后,崩解时限不合格。
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