人附睾上皮分泌蛋白4（HE4）在卵巢癌诊断中的价值
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2003年Hellstrom等通过酶免疫法（ELASA）法分别检测了37例卵巢癌患者,19例良性卵巢疾病和65例健康妇女的血清中HE4和CA125的水平，以健康妇女为对照，两者的灵敏度无明显差异；良性卵巢疾病患者作为对照时,在高特异度(100%)下,HE4的灵敏度(60%)要显著高于CA125的灵敏度(13%),证实卵巢良、恶性肿瘤的鉴别方面其假阳性率要低于CA125，有显著性差异，推测HE4在鉴别良恶性肿瘤方面有重要意义。
2008年Havrilesky等分别检测133例I、II期和67例III期的卵巢癌病人和395例健康人群血清中HE4,Glycodelin,MMP7,SLPI, Plau-R, MUC1, Inhibin A,PAI-1和CA125的水平，并以HE4水平为对照，结果表明,HE4在卵巢癌不同期别中的敏感性不同,I/II和III期中的敏感性分别为62.4%-82.7% 和74.6%-92.5%,其特异性为86.3%-96.0%，均优于上述任何一项血清标志物。同年Moore等对233例盆腔包块患者（包括67例卵巢上皮性癌和166例良性卵巢肿瘤患者）术前分别测定CA125、可溶性间皮瘤相关肽(SMRP)、HE4 、CA72-4、活化素A、骨桥蛋白、HER2和表皮生长因子受体(EGFR)9种肿瘤标志物血清水平,并和最终病理学结果进行比较,利用logistic回归模型对所有标志物及其组合进行分析,用交叉验证分析法评价其敏感性和特异性。
结果显示：卵巢良性肿瘤和卵巢癌患者之间各项标志物(HER2除外)水平均有显著差异。就单一标志物而言,HE4诊断卵巢癌的敏感性最高(72.9%),其特异性为95%；对于不同标志物的组合，相比较而言,CA125和HE4联合检测的敏感性最高(76.4%),特异性为95%,同时也发现如再联合其他标志物检测,其敏感性几乎没有改变。最后提出，对于鉴别良性肿瘤和I期卵巢癌患者，HE4为最佳单用标志物，联合检测HE4和CA125对卵巢癌的预测准确性高于单用任一标志物，进一步为HE4早期预测卵巢癌提供了依据，随后Moore等对171例子宫内膜样腺癌患者和156例健康人群检测血清HE4、SMPR、CA72-4和CA125的水平，发现在95%的特异度下，HE4的敏感性明显高于CA125，其对早期子宫内膜癌的诊断比CA125更敏感并对预测癌症的复发及预后更有效。
2009年Shah等根据入组患者的家族史和BRCA1、BRCA2将143例卵巢癌患者，124例良性妇科肿瘤患者和344例正常对照者分为普通组和高危组，并分别测定血清中间皮素、CA125和HE4的水平，结果显示在95%的特异度下两组三种标志物的敏感性分别为53.9%和39.0%（间皮素）,80.4%和79.4%（CA125），82.9%和87.8%（HE4），同样说明HE4具有较高的预测卵巢癌的价值。
在此基础上，2009年Moore等对531例盆腔包块患者(包括352例卵巢良性肿瘤,129例卵巢上皮癌,22例卵巢交界性肿瘤,6例卵巢非上皮性癌, 22例非卵巢癌)检测血清CA125和HE4水平,结合患者月经状态,通过logistic回归分析建立相应的数学模型-卵巢恶性风险模型ROMA法（Risk of Ovarian Malignancy Algorithm），以预测盆腔肿物为卵巢癌的风险，此公式可分别计算出绝经前、后妇女的卵巢癌风险预测值数：
绝经前预测指数PI=-12.0+2.3undefinedLN（HE4）+0.062undefined LN（CA125）
绝经后预测指数PI=-8.09+1.0undefinedLN（HE4）+0.732 * LN（CA125）
其中，风险预测概率（PP）：
PP=Exp（PI）／［1+ Exp（PI）］
通过ROMA法可将75%绝经后为良性肿瘤的患者划入低风险组，将92.3%的卵巢上皮癌和交界性肿瘤划入高风险组，其特异度及敏感度在绝经前、后组分别为74.8%，76.5%和75%，92.3%。这种将临床上盆腔包块患者分为罹患卵巢癌的高危和低危人群的方法,为临床上早发现早诊治,提高卵巢癌患者的预后提供了新的路径。
随着对HE4研究的深入，我国也出现了一些相关研究，董丽等对277名患者（包括30例卵巢恶性肿瘤，110例盆腔良性疾病和137例正常女性）的血清进行检测，结果表明,单一标志物中HE4在110例盆腔良性疾病患者血中不升高，特异度为100%，明显优于CA125，联合检测时可提高卵巢恶性肿瘤的阳性率。此外还进一步提出以86pmol／Ｌ为界值点有利于卵巢恶性肿瘤的筛查，以150pmol／Ｌ为界值点有利于提高卵巢癌的诊断准确率。
