关注HE4：肿瘤标志物与卵巢癌的早期筛查

互联网2015-01-05

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作为生命科学领域的研究人员，如果毕其一生精力研究的成果能够对人类做出贡献，比如，能用于挽救生命，那种满足感和成就感，是无法言喻的。<a target="_blank">肿瘤</a>标志物正是科研成果应用于临床诊断的成功案例之一。

迄今为止，卵巢癌诊断与监测最重要的标志物是CA125和HE4，它们也是目前仅有的两种获美国食品药品管理局（FDA）批准作为卵巢癌监测的标志物。

CA125是一种来自柱状上皮细胞的糖蛋白，1983年Bast等首先测定了血清CA125含量，之后研究人员分析了卵巢癌患者CA125的水平，确定了这一分子在诊断卵巢癌方面的作用。CA125是目前筛查早期卵巢癌的主要血清标记物，已广泛应用临床诊断，疗效观察和病情监测。但单独用于诊断早期卵巢癌的敏感度较低，在早期卵巢癌中仅有50%-60%的I期患者血清中有 CA125 升高（>35U/ml），并且生理情况（月经期或妊娠期）和一些良性疾病（子宫内膜异位，卵巢囊肿等）以及肝硬化、心衰等疾病亦可导致CA125异常过表达，都说明这一肿瘤标记物在卵巢癌早期诊断中检出率不高，敏感度与特异度不够。

HE4：生命科学研究成果在临床再显身手

相比CA125，HE4是中国医师还不太熟悉的另一个卵巢癌肿瘤标志物。HE4编码基因最早是由Kichhoff等人于1991年从附睾上皮远端分离出来，位于染色体20q上，全长为12kb左右。之所以能和卵巢癌联系起来，正是通过我们熟悉生命科学技术应用于研究而得到的成果--1999年Schummer等人通过cDNA微阵列分析，发现HE4（又名WFDC2）mRNA在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中不表达。这一基因编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，但未发现HE4具有蛋白酶抑制的作用。Hellstrom等将基因与蛋白质组技术相结合，筛选出HE4，并证明是HE4是WFDC2基因的产物，由WAP类型的4个二硫键核心（WFDC）组成，且该基因可编码分泌蛋白，经证实为糖化蛋白质。这一研究组还通过比较卵巢癌患者及正常人血清中的HE4蛋白量，发现大多数卵巢癌患者血清中HE4蛋白有明显增加，而正常组织及良性疾病中含量却很低，因此提出HE4具有卵巢癌诊断的价值，而且在早期诊断中优于CA125。

由于这一新的血清标记物在良性肿瘤患者和正常人血清中含量极低，而在93%的卵巢浆液性癌及100%的卵巢子宫内膜样癌中呈阳性表达，因此HE4在鉴别卵巢肿瘤的良恶性质时明显优于CA125的43.3%（特异度为 95%时）——HE4灵敏度达到72.9%（特异度为 95%时）！单一HE4对I期卵巢癌诊断的敏感度45.9%（特异度为 95%时），也明显优于单一CA125对I期15.1%（特异度为 95%时）的灵敏度。