NGAL: 肾损伤新标志物――能有多好？

 NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）作为肾损伤的标志物最近成为热点。但是，像许多其他内源性生物标志物分子一样，它不是由一种细胞类型产生的，不同组织中的不同病理都会引起反应。应考虑到不同病人的并存条件解析结果，对这个灵敏的生物标志物做出最佳利用。

从我在CLI的简短介绍文章之后，关于NGAL作为肾损伤早期标志物的性能的研究没有停止。关于NGAL的论文出现速度是每周超过2篇，主要强调的是其肾脏作用。这并不是说这个有趣的分子的其他方面被忽略了：其在腺癌中的病理和标志物角色也正受到关注，其在炎症，动脉粥样化，和血栓中的角色也受到关注，更不用说其主要功能：作为含铁细胞的粘合剂和运输者。

NGAL作为肾损伤的标志物

已经有几个研究证实并巩固了NGAL作为肾损伤的早期标志物的有用性，更多的研究正在进行中。

心脏程序

小儿心肺旁路手术

第一个重要研究的对象是进行心肺旁路手术的儿童，结果显示手术后2小时NGAL浓度超过 50 ng/ml是随后血肌酐超过基础值50%或更多的高准确度前兆。这是非常“干净”的研究，因为这些是正在进行选择性心脏手术的儿童，是健康的个体，因为其心脏异常是在许可范围内。

成人心肺旁路手术

最近出现了类似的构思研究，对象是成人心脏手术患者。尿NGAL显示出明显升高，甚至在术后取的第一个样本中也出现这样的现象。有趣的是，后来血清肌酐未达到基础值50%的患者也可见尿NGAL显著升高。但是，在血清肌酐超过基础值50%或更多的患者中，尿NGAL持续升高，在手术后3小时达到峰值，其余病人下降。观察到的尿水平是这样，以至于手术后1小时或3小时任何随后急性肾功能障碍（ARD）的诊断临界值都比儿科病例中观察到的大许多倍。

许多做心肺旁路手术的成人患者，会累积各种各样的其它病，其中一些病例如炎症，与NGAL适度升高相关。此外，NGAL也在动脉内皮细胞和与动脉粥样硬化斑块相关的平滑肌，以及斑块内的巨噬细胞内有表达，所以一些NGAL可能在心脏手术期间从这些来源释放，并且可能在恢复正常循环时由肾脏迅速排泄。但是，也有可能大多数“立即”释放到尿液中的NGAL是源于肾脏的。在这种情况下，可以假设肾脏的NGAL反应非常快速且灵敏，因此即使是非常小的肾损伤也很容易检测到，即使是这种微小损伤很容易恢复，不会带来导致血清肌酐升高50%的功能损害。

这些手术可能会导致肾损伤的原因是使用大剂量的抑肽酶作为抗纤溶剂减少失血。评价使用抑肽酶达到何种程度会引起NGAL反应和随后的ARD，会很有意义。

经皮肤冠状动脉手术

NGAL作为肾损伤标志物，也在使用冠状动脉造影术（PCI）进行经皮肤冠状动脉手术的病人中进行了研究。这里肾危险主要是因为使用了射线照片造影剂。PCI后2小时在第一个样本中观察到血清NGAL显著（但是中度）升高，在4小时达到顶峰，而尿NGAL升高在8小时达到顶峰。血清肌酐在研究的48小时期间没有显著升高，血清胱抑素C在24小时达到峰值，用血清肌酐和血清胱抑素C进行多变量分析。没有病人形成了ARD。本研究是有意思的，目的是研究造影剂可能造成的亚临床肾损伤，其中NGAL是明显的最早反应标志物。但是，如果NGAL的升高是由于足以危害肾脏的肾损伤造成的，血清反应是尿反应的先兆就很奇怪了。应注意平均血清NGAL和平均尿NGAL都高于正常基准水平。研究发现动脉和动脉粥样斑中存在NGAL，有动脉粥样硬化危险因素的病人中可观测到血浆NGAL升高。因此，也有可能血清NGAL早期升高是由于插管动脉手术直接造成的。

NGAL反应的迅速

术后样本是在旁路手术开始后不同时间取样的，大家怀疑肾NGAL对损伤的反应能有多快。在已发表的临床研究中，第一个样本是在可能造成伤害的手术开始或结束1小时或2小时取样的。1小时后就可见非常明显升高，暗示甚至更短的时间也可能观察到显著升高——30分钟？15分钟？这个问题有待正式解决。但是，如果肾脏能在远远小于一小时的时间内做出NGAL反应，就要怀疑反应的引发是否可能完全是由于转录和翻译的上调造成的，可暗示预合成的NGAL是由分泌腺机制释放的。而肾脏的NGAL的蛋白质表达在其正常状态是适度的，损伤(铂化合物肾毒性)后小管细胞中出现的NGAL在光学显微镜免疫组化检测中显示出点状外观，明显暗示定位到特定分泌颗粒。这也与NGAL前体中存在典型信号肽一致。需要说明这些问题和许多其他的关于受损小管细胞分泌NGAL的信息。

肾移植

NGAL测定在肾移植中可能也有作用。对30个脑死亡肾捐赠人进行了尿NGAL和血清NGAL与移植后功能的相关性研究。发现非常清楚的尿NGAL预测值，因此值低于65 ng/ml与供体和受体两者的直接功能相关，值为80-150 ng/ml仅与供体或受体之一的直接功能相关，值高于150 ng/ml与供体和受体两者的延迟或主要非-功能相关。血清值也显示了类似倾向。受体中的尿NGAL早期测量也有预测值，高水平预测延迟的移植功能。移植活检也表明了NGAL免疫染色强度和冷缺血时间，术后血清肌酐峰值，和延迟移植功能之间的强相关性。NGAL测量预测急性排斥发作的可能预测值需要进一步研究。