P38MAPK信号转导通路

互联网2010-12-02

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P38MAPK 信号转导通路

分裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)家族是非常保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是信号转导过程中一组主要的信号分子，在发育和疾病发生过程中起重要作用。该家族有4个成员，即细胞外信号调节激酶(extracellular regulated proteinhnase l／2，ERK 1／2)，c―jun N端激酶(c―jun N―terminal kinase，JNK)／应急激活的蛋白激酶(stress activated protein kinase，SAPK)，P38MAPK，ERK5／BMK1(big mitogen―activated protein kinase，BMKl)。

MAPK的激活是细胞内磷酸化级联反应的最终步骤。MAPK在MAPK／ERK激酶(MEK或者MKK)的作用下于酪氨酸和苏氨酸残基处发生磷酸化而被激活。MEKl和MEK2是ERKl／2的激活剂，MEK5是ERK5的激活剂，MKK4和MKK7是JNK的激活剂，MKK3和MKK6是P38MAPKs的激活剂。

经典的MAPK级联反应包括3个细胞内蛋白激酶激活的序贯步骤：始发于MAPK激酶激酶(MAPKKK)的激活，后者属于丝氨酸／苏氨酸激酶，能磷酸化并激活MAPK激酶(MAPKK)；随后，MAPKK通过对邻近的苏氨酸和酪氨酸的双重磷酸化而激活MAPK。不同的细胞外刺激活化不同的MAPK通路，作用于不同的底物，引起特定的细胞生理反应。

P38蛋白激酶是由Han等用内毒素刺激哺乳动物细胞，从中分离纯化的酪氨酸磷酸蛋白激酶。P38是MAPK家族控制炎症反应最重要的成员，它可因生理性应激、脂多糖、渗透性应激和紫外线照射而激活。

脂多糖、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板激活因子、白细胞介素―1和缺血／再灌注等炎症刺激，能诱导内源性免疫细胞如单核细胞、内皮细胞和中性粒细胞内的P38激活。P38通路的关键酶包括MAPKK类的MKK3、MKK6和MAPKKK类的TAK、ASK、MLK。TAK被TAK结合蛋白(TAB)激活，介导转化生长因子(TGF―β)的信号转导。TAK亦可以激活MKK4，进而活化P38。P38激活后发生核转位，并对许多蛋白激酶和转录因子具有磷酸化和激活的作用。

MAPK激活的蛋白激酶―2(MAPKAP―2，M2)和MAPKAP―3(M3)是P38的主要生理性底物，两者均届丝氨酸蛋白激酶。激活的M2和M3可磷酸化各种不同的底物，包括热激蛋白27(HSP27)、淋巴细胞特异性蛋白1(LSPl)、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)、ATFl、SRF和酪氨酸羟化酶等。

P38对一些转录因子具有磷酸化和激活的作用，包括转录因子―2(ATF―2)、ATF―l、ELK―1、转录因子CHOPl0(生长停滞和DNA损伤诱导基因153，或称GADDl53)、C／EBPβ、肌细胞增强因子2C(MEF2C)、MEF2A、SRF附属蛋白1(Sap―1)和P53。此外，P38通路在细胞凋亡过程中可能在caspase上游和下游均起作用，因此P38信号通路既参与细胞增殖、分化，也参与细胞凋亡。