被TGF-β活化的lncRNA-ATB促进肝癌的侵袭

最新一期国际顶级学术期刊《Cancer Cell》杂志以论著形式发表了第二军医大学医学遗传学教研室的研究人员在肝癌转移方面的研究论文，报道了该课题组发现一种表达于人肝癌细胞中的长链非编码RNA（lncRNA），通过直接结合其他RNA分子，调控肿瘤微环境，促进肝癌的早期侵袭及晚期定植。第二军医大学医学遗传学教研室的袁继行博士和孙树汉教授分别是本文的第一作者和通讯作者。

背景介绍

肝癌是世界上最常见的一种侵袭性人类恶性肿瘤，其主要是由于肝内及肝外转移。目前，世界医学界及生物高技术领域高度重视肝癌转移机制的基础研究，以期研发出更高效的抗肝癌转移治疗药物。

转移是一个复杂的过程，包括早期的侵袭、晚期于转移灶的定植等，许多细胞内在的成分和外在微环境因素都可影响肝癌细胞的转移潜能。但是，调控转移级联反应的分子机制仍不清楚。加强对其分子机制的理解，可以促进开发有效的转移靶向治疗和改善肝癌患者的综合预后。

多功能的细胞因子转化生长因子β（TGF-β）精细控制一个复杂的信号网络来调控肿瘤的发生和进展。TGF-β通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡来抑制肿瘤。然而，TGF-β还可通过增强细胞的增殖、迁移和侵袭能力，促进肿瘤进展。

TGF-β促转移的作用部分是通过其诱导上皮-间质转化（EMT）的能力完成。EMT已被证明在肿瘤细胞转移散播的早期事件中起着关键性的作用。其主要是赋予细胞更多的能动性以及侵袭潜能。

然而，EMT和它的反向过程间质-上皮转化（MET）在肿瘤细胞转移的晚期事件，如远端定植，中的作用任存在激烈争论。TGF-β多样而且往往矛盾的功能使得我们有必要更进一步理解TGF-β下游效应物和搜寻肝癌治疗中依赖于TGF-β不同途径的特异的抑制剂。

长链非编码 RNA（lncRNAs）是一类转录本，其超过200个核苷酸，不具有蛋白编码潜能。最近，许多研究表明，lncRNAs经常在各种疾病中失调，在广泛的生物过程中起多种功能，如调控细胞增殖、凋亡、迁移等。

结果分析

该课题组研究人员利用lncRNA芯片，结合经典分子生物学技术，首次发现了一个介导转化生长因子-β (TGF-β) 促转移作用的lncRNA，并将这个新lncRNA命名为“被TGF-β活化的长链非编码RNA（lncRNA activated by TGF-β，lncRNA-ATB）”。

研究发现lncRNA-ATB在肝癌组织中高表达，在肝癌转移灶中进一步上调表达，并与肝癌的侵袭特征成正相关，指示着肝癌病人更差的预后。存在于肝癌细胞中的lncRNA-ATB通过竞争性结合miR-200家族，上调其靶基因ZEB1和ZEB2，然后诱导EMT和肝癌细胞的体内外侵袭。

虽然体内外实验都表明lncRNA-ATB的促侵袭作用依赖于其对miR-200家族的竞争性吸附，但是lncRNA-ATB促转移的作用并不能完全被miR-200所阻断。因此该课题组进一步利用RNA免疫共沉淀-深度测序（课题相关RIP-SEQ服务由上海伯豪生物技术有限公司提供）的方式，在全基因组范围内筛选lncRNA-ATB的相互结合分子。

利用该策略，该课题组鉴定出lncRNA-ATB还可结合IL-11 mRNA，增强IL-11 mRNA的稳定性，促进IL-11的分泌，然后以自分泌的方式激活肝癌细胞中STAT3信号通路，从而促进散播肝癌细胞于远端定植。

进一步的研究表明lncRNA-ATB促定植的作用依赖于IL-11/STAT3信号通路的活化。

整体来看，lncRNA-ATB一方面作为内源性竞争性RNA，通过吸附miR-200家族，上调ZEB1、ZEB2，诱导EMT，促进肝癌细胞的早期侵袭；另一方面还可结合并稳定IL-11 mRNA，促进IL-11的分泌，活化STAT3信号通路，促进肝癌细胞的晚期定植。因此lncRNA-ATB显著促进肝癌的侵袭-转移级联反应。

这些研究结果表明，lncRNA-ATB作为TGF-β信号通路促癌作用的介导因子，让肝癌病人易发生转移，可作为抗转移治疗的潜在靶点。

该研究论文被评为该期《Cancer Cell》的亮点文章。同期该杂志还专门配发美国普林斯顿大学Yibin Kang教授的评论文章，认为：该研究颠覆了对lncRNA的认识，在解析lncRNA的功能方面取得了令人兴奋的进展，为肿瘤的治疗提供了重要靶点。

同时该论文被国际评价机构F1000推荐为“very good”，认为该研究在其所研领域具有特殊意义，揭示了lncRNA-ATB的多种重要功能。该论文已被《Cancer Discovery》的Research Watch所收录。

原文出处：Yuan JH, Yang F, Wang F, Ma JZ, Guo YJ, Tao QF, et al. A long noncoding RNA activated by TGF-beta promotes the invasion-metastasis cascade in hepatocellular carcinoma. Cancer Cell 2014;25(5):666-81.

相关评论:

1. Li W, Kang Y. A new Lnc in metastasis: long noncoding RNA mediates the prometastatic functions of TGF-beta. Cancer Cell 2014;25(5):557-9.

2. A long noncoding RNA directs invasion and colonization in HCC. Cancer Discov 2014;4(7):OF12.