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rhG-CSF 治疗急性髓性白血病研究进展

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粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)首先于1983年被澳大利亚的Walter and Eliza Hall Institute鉴定并纯化,此种G-CSF是鼠源的。人源的G-CSF于1986年分别被日本和美国的研究小组克隆。G-CSF体内产生来源广泛,造血细胞中的单核巨噬细胞以及非造血细胞如血管内皮细胞、成纤维细胞、间皮细胞、血小板和胎盘绒毛核心细胞等在一定条件下都可以产生一定量的G-CSF,甚至某些恶性肿瘤细胞也能分泌G-CSF。G-CSF是一类糖蛋白细胞因子,刺激骨髓产生粒细胞和干细胞,也同时刺激中性粒下拨前体和成熟中性粒细胞的生长、增殖和分化。G-CSF通过JAK/STAT,Ras/MAPK和PI3K/AKT信号通路来发挥它的功能。G-CSF也同时叫做集落刺激因子3 (colony-stimulating factor 3, G-CSF 3)。

人类G-CSF,其编码基因定位于17号染色体q21-22区域,长约2.3kb,含有5个外显子。人类G-CSF是一种分子量为19.6KD的糖蛋白,有两种亚型,分别由174个氨基酸残基和180个氨基酸残基组成,是由G-CSF的hnRNA分子经过可变剪接而来。体内174个氨基酸残基的G-CSF亚型含量更丰富,活性是180 个氨基酸残基的亚型的20倍。现通过重组DNA技术在大肠杆菌中表达的非糖基化的G-CSF,含有175个氨基酸残基,分子量18.8KD。

临床上,重组人G-CSF(rhG-CSF)用于治疗实体瘤和非髓性白血病化疗后引起的中性粒细胞减少症,依据的原理即为G-CSF可促进中性粒细胞的生成,从而减少化疗后由于中性粒细胞减少导致的各种感染。rhG-CSF在此类适应症的临床应用,仅作为辅助支持治疗,已有大量文献报道,本文不再赘述。由于rhG-CSF同时具有免疫调节作用,已有医学专家开始尝试应用rhG-CSF作为治疗方案用药,并取得了某些疗效。目前主要应用的领域是治疗急性髓性白血病的CAG预激方案。

近年来,急性髓性白血病的M3亚型,也即急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗有了重大突破。上海血液学研究所应用全反式维甲酸和三氧化二砷制剂联合用药,使APL患者达到94.1%的完全缓解率,五年无事件生存率和总体生存率分别达到89.2%和91.7%。尽管如此,对其他亚型AML的治疗效果仍然很不理想。各个医学研究小组在NCCN指南基础之上,做出了大量努力来优化NCCN指南推荐的DA方案。目前应用rhG-CSF预激的CAG方案经过大量探索,已经取得很多临床医师的认可。

2003年,荷兰医学专家Bob Lowenberg博士在前人报道的大量实验室和临床数据之上,对应用rhG-CSF预激治疗急性髓性白血病进行了报道,该文发表在当年八月份的《新英格兰医学杂志》上。该文指出,从化疗第0天至最后一天,应用rhG-CSF预激,可使中性风险的AML患者获得显著较高的无病生存期和总体 生存期。该文的方案针对的患者均为新诊断出的AML患者,但尚未有数据报道难治性白血病应用预激方案的治疗。

在白血病的治疗中,当出现以下情形时,即可称为难治性白血病:

(1) 初治病人对常规诱导化疗无效;

(2) 在首次缓解6个月内即早期复发的白血病;

(3) 虽然在首次缓解6个月后复发,但以原方案再诱导治疗失败者;

(4) 第2次或2次以上的复发患者。

在治疗这些患者时,常规化疗方案已经没有效果,又或者老年患者患有AML时,NCCN规定的化疗方案常常会产生巨大的不良反应,令患者难以忍受。这时,就需要考虑其他治疗方案了,比如应用rhG-CSF预激的CAG方案。应用rhG-CSF预激后,可以在能够耐受常规化疗方案剂量的情况下保持原 来的阿糖胞苷剂量,甚至加大阿糖胞苷的剂量,用药天数不变。或者应用rhG-CSF后,可以采用低至10mg/m2的阿糖胞苷剂量,连续用药14天,进行第一阶段的诱导化疗。

应用rhG-CSF预激的CAG方案通常能够在特殊患者群体中达到较好疗效。例如郑州大学第一附属医院谢新生等收集2003至2005年25例初治老年急性白血病患者,平均年龄66岁,男15例,女10例。应用如下CAG方案治疗:阿糖胞苷10mg/m2,肌肉注射每12小时一次,连续用药14天;阿柔比星10mg/m2/d,第1-4天静脉注射;特尔津(rhG-CSF,厦门特宝生物工程股份有限公司),皮下注射,第0天至第14天或者WBC大于0.5×109/L时停药。化疗期间,给予镇吐、保肝、补液等支持治疗,有感染者给予抗生素。结果显示,25例患者中获得完全缓解12例,其中2例经2疗程达到完全缓解;总有效率60%。在这12例达到完全缓解的患者中,继续应用rhG-CSF预激的CAG方案巩固一个疗程,除1例中途失访和3例复发死亡外,其余8例至发稿日至保持完全缓解状态。

应用rhG-CSF预激的CAG方案,能够产生较高的完全缓解率和较轻微的不良反应。

应用rhG-CSF预激的机制在于,rhG-CSF能够刺激白血病肿瘤细胞从G0期进去细胞周期,从而被阿糖胞苷等细胞周期依赖的化疗药物杀死。

总之,应用rhG-CSF预激方案治疗难治性白血病或者常规化疗方案无效的患者能够取得较好疗效,这一化疗方案是近年来研究的热点,敬请各位医师关注。

本文参考文献:

1. Effect of Priming with Granulocyte Colony-Stimulating Factor on the Outcome of Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia;NEJM Volume 349:743-752, August 21, 2003;Bob Löwenberg, M.D., et al 点击下载

2. CAG方案治疗老年急性髓细胞白血病的临床观察;谢新生;《白血病-淋巴瘤》2006年4月第15卷第2期 点击下载

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