Cancer Cell：整合素 αvβ6-TGFβ-SOX4 途径驱动三阴性乳腺癌的免疫逃逸

丁香学术2021-09-17

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近几年，肿瘤免疫治疗研究不断升温，特别是抗 PD-1 抗体治疗在霍奇金淋巴瘤、肝癌、非小细胞肺癌和食管鳞癌等癌症中表现出卓越的疗效。但是肿瘤免疫治疗对许多起源于上皮组织的实体瘤疗效有限，包括三阴性乳腺癌。

三阴性乳腺癌（TNBC）有很高的转移扩散倾向。虽然近期抗 PD-L1 抗体联合紫杉醇在治疗转移性 TNBC 上表现出不错的效果，但仍然有大量的患者未能从免疫治疗中获益。

因此，解析 TNBC 肿瘤免疫逃逸机制显得尤为重要！

2020 年 12 月 31 日，哈佛医学院的 Kai W. Wucherpfennig 教授在 Cancer Cell 上在线发表了题为 Integrin αvβ6–TGFβ–SOX4 Pathway Drives Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer 的研究成果。

图片来源：Cancer Cell

该研究发现，整合素 αvβ6–TGFβ–SOX4 途径驱动三阴性乳腺癌的免疫逃逸，在 TNBC 的耐药机制方面发挥着重要的作用。

TNBC 细胞对细胞毒性 T 细胞的耐受性由哪些基因调控呢？

研究团队采用 CRISPR/ Cas9 技术，筛选诱导 TNBC 细胞耐受 T 细胞介导的杀伤力的基因。筛选结果显示 SOX4 和 ITGAV 基因赋予肿瘤细胞抵抗 T 细胞介导的细胞毒性的能力。此外，在肿瘤细胞培养中添加活性 TGFβ1，可显著提高肿瘤细胞对 CD8+T 细胞介导的细胞毒性的耐受性。

为了进一步探究整合素 αvβ6–TGFβ–SOX4 途径驱动三阴性乳腺癌的免疫逃逸机制。研究团队构建了不具有抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC，Fc 区突变）的整合素 αvβ6/8 单克隆抗体。

体外实验表明，用整合素 αvβ6/8 单抗预处理人和小鼠 TNBC 细胞系使其对 CD8+T 细胞的杀伤性更加敏感。活性 TGFβ1 的加入则会逆转整合素 αvβ6/8 单抗的作用，导致肿瘤细胞对 CD8+T 细胞产生耐受性。

体内试验则表明，整合素 αvβ6/8 单克隆抗体的单一治疗可暂时降低原发性肿瘤负担，并导致 TNBC 小鼠生存获益。与单用整合素 αvβ6/8 单抗治疗相比，用整合素 αvβ6/8 和 PD-1 单抗联合治疗具有协同效应，能够显著提高 TNBC 小鼠的生存率。

图片来源：Cancer Cell

对体内试验，TNBC 肿瘤微环境的分析表明，整合素 αvβ6/8 单抗单药治疗显著增加了 TNBC 肿瘤中浸润性 CD8+T 细胞的数量，而有促肿瘤生长作用的 F4/80 + 巨噬细胞的百分比降低。

以上的试验结果表明，TNBC 细胞表现出抵抗 T 细胞介导的毒性是整合素 αvβ6–TGFβ–SOX4 途径驱动的。

SOX4 介导哪些肿瘤免疫相关的通路呢？

RNA-seq 和染色质免疫沉淀（ChIP）实验的研究结果表明，SOX4 主要调控干扰素途径基因（如 IRF7 和 ISG15）和 MHC-I 途径基因（包括 TAP1、TAP2、PSMB9、HLA-B 和 HLA-c）。这些数据表明 SOX4 在调节肿瘤细胞先天性免疫和适应性免疫途径中起作用。

图片来源：Cancer Cell

抑制 SOX4 通路是否能提高 MHC-I low 肿瘤细胞对 CD8+T 细胞的敏感性？

MHC-I 的突变和失活通常是肿瘤细胞免疫逃逸的基础。

为研究 SOX4 在 MHC-I 的突变和失活肿瘤细胞的作用，研究者将 BT549 细胞进行分选 HLA low 和 HLA high BT549 肿瘤细胞。HLA low 肿瘤细胞的 SOX4、IT-GAV 和 ITGB6 mRNA 水平显著升高，HLA-A 和 HLA-B mRNA 水平显著降低。用整合素 αvβ6/8 单克隆抗体预处理 MHC-I low 细胞使其对细胞毒性 T 细胞的敏感性恢复。

图片来源：Cancer Cell

SOX4 转录因子的表达与许多人类癌症上皮细胞 - 间充质转化（EMT）和不良预后相关，本研究为整合素 αvβ6–TGFβ–SOX4 免疫逃逸途径的治疗提供了理论基础，为 TNBC 和其他上皮来源的侵袭性人类癌症的肿瘤免疫治疗提供了更多的解决方案。

图片来源：Cancer Cell

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论文链接：

Bagati A, Kumar S, Jiang P, Pyrdol J, et al. Integrin αvβ6-TGFβ-SOX4 Pathway Drives Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Cell. 2020 Dec 22:S1535-6108(20)30608-5. doi: 10.1016/j.ccell.2020.12.001. Epub ahead of print. PMID: 33385331.