阎锡蕴院士新作，癌症相关基因「变身」抵御肥胖的靶点！
丁香学术
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全球肥胖的发病率和死亡率持续上升 (1)！
冷冷的统计数据在脸上胡乱的拍，让我们不得不承认肥胖已成为 21 世纪全球性健康挑战之一。
图片来源：Lancet
与肥胖相关的并发症（例如胰岛素抵抗和心血管疾病等慢性炎症性疾病）更是让人躲避不及。
然而，肥胖的发生发展机理复杂，缺乏有效安全的治疗手段。毕竟，能坚持住靠运动来减肥的小伙伴太难得了...
愁苦着、愁苦着，牛年带着好消息来啦！
2021 年 1 月 27 日，中科院生物物理研究所卜鹏程、阎锡蕴院士团队在 Advanced Science 杂志上在线发表了题为 CD146 is a Novel ANGPTL2 Receptor that Promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure 的研究成果 (2)。
这项研究创新性发现膜受体分子 CD146 在脂肪细胞分化、脂质代谢及能量稳态中的作用，并提出了抗 CD146 抗体 AA98 治疗肥胖的靶向治疗策略。
图片来源：Advanced Science
肿瘤血管内皮细胞的靶点竟然有这样的神奇作用，或许将成为减肥新靶点！
这也是既 2020 年 5 月，加拿大团队在 Cell 发表研究，首次报道致癌基因间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）在体重调节中的关键作用后的又一惊人发现！（见文末推荐阅读）
癌症相关基因「变身」调控体脂，真是无奇不有。一起来欣赏这项研究吧！
研究内容
1. 肥胖伴随着脂肪组织中 CD146 表达升高。
使用 BioGPS 数据库分析发现，CD146 在小鼠和人类的脂肪组织中均高度表达。
监测不同代谢状态下 CD146 的表达，与野生型小鼠相比，CD146 在 HFD（高脂饲喂）、ob/ob（瘦素缺失）、年老小鼠脂肪组织中显著高表达。分析了肥胖和健康受试者内脏脂肪中 CD146 的表达，发现肥胖受试者的内脏脂肪中 CD146 的表达明显更高，并且与 BMI（体重指数） 呈正相关关系。
图片来源：Advanced Science
2. CD146 全身敲除和脂肪组织特异性敲除小鼠均可抵抗肥胖。
作者构建 CD146 敲除基因型（CD146 KO）小鼠，饲喂高脂饲料过程中发现 CD146 KO 小鼠的脂肪量显著降低，改善了胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。
检测小鼠能耗水平，发现 CD146 KO 小鼠消耗更多能量。通过透射电子显微镜（TEM）定量了 BAT（棕色脂肪组织）的线粒体密度，结果显示在 CD146 KO 小鼠中线粒体体积密度增加。
这些发现表明 CD146 敲减后，体内通过增加 UCP1 依赖性线粒体呼吸作用来增强 BAT 功能。
通过将 CD146flox / flox 小鼠与 AdipoQ 衍生的 Cre 小鼠杂交，产生了脂肪特异性 CD146 敲除（CD146AT-KO）小鼠。发现该小鼠可预防 HFD 诱导的肥胖症和脂质代谢紊乱，并显著降低肥胖症相关的胰岛素抵抗和慢性炎症。
图片来源：Advanced Science
3. CD146 促进前脂肪细胞分化并增强成熟脂肪细胞脂质积累。
在 SVF（间充质干细胞）分化期间，脂肪形成基因的表达逐渐上调，CD146 的表达逐渐增加。敲减 CD146 会增加脂肪酸的转化，脂肪酸摄取后发生氧化，而不是以 TG（甘油三酯）的形式存储。
使用人类蛋白质组微阵列（HPM）筛选出与 CD146 互作的蛋白，鉴定能够调节脂肪形成，脂质积累和脂肪炎症的 CD146 配体。发现只有 ANGPTL2 在小鼠和人类肥胖过程、胰岛素抵抗和肥胖相关的炎症过程的脂肪组织中上调 (3)。通过 coIP（免疫共沉淀）实验证明，ANGPTL2 和 CD146 存在直接相互作用。
这种相互作用促进脂肪形成，脂质积累和脂肪炎症。
图片来源：Advanced Science
4. 靶向 CD146 单克隆抗体 AA98 可预防肥胖和胰岛素抵抗。
探究抗 CD146 单克隆抗体 AA98 是否可以预防肥胖症及其相关并发症。作者使用 AA98 处理小鼠，结果显示 BAT 重量降低和脂滴减少。
此外，AA98 治疗上调了与 BAT 功能相关的基因的表达，表明 AA98 通过增强 BAT 功能来抑制肥胖。CD146 的单克隆抗体 AA98 可以抑制肥胖症和相关的慢性炎症。
图片来源：Advanced Science
研究意义
先前已报道 CD146 在肿瘤细胞中起癌基因的作用，并在内皮细胞中促进血管生成 (4)。在这项研究中发现，CD146 可能是治疗肥胖症的潜在治疗靶标，使用抗 CD146 抗体阻断 CD146 及其配体之间的相互作用可有效抑制肥胖症及其相关并发症的发生发展。
值得注意的是，CD146 在许多其他组织中的表达较低，包括心脏，大脑，肾脏，肝脏和肌肉。因此，靶向 CD146 或许是一种更安全，副作用更小的治疗方法。
延伸阅读
中国科学院院士阎锡蕴教授作为学术带头人组建的蛋白质与多肽药物所重点实验室，解决我国药物发展的瓶颈问题（缺少从源头创新的候选药物靶点转化为成熟的蛋白质药物的关键技术体系，制约了科研成果到创新药物的转化）。
阎锡蕴教授团队发现肿瘤血管内皮新靶点 CD146，此后整个团队系统地研究了 CD146 促进肿瘤发生发展和转移的机制，并制备出了靶向 CD146 的人源化抗体药物 (5)。
图片来源：Nature Communications
人体就像一个小小的宇宙，尽管有些基因我们可能以为已经被研究的非常透彻了，但生命总不会缺少惊喜，还有更多的未知等着我们去发现！
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参考文献
