癌细胞变身「癌症杀手」！Science 子刊：哈佛开发新型癌症疫苗，既能抗肿瘤还能防复发

疫苗的发明，可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。从牛痘疫苗、狂犬病疫苗到新冠疫苗，研发、生产并接种疫苗，在控制甚至是消灭传染性疾病中发挥了不可磨灭的作用。

说到癌症疫苗，我们第一个想到的可能就是 HPV 疫苗，这是一种预防性癌症疫苗，可以通过预防感染人乳头瘤病毒而导致的癌症。而我们这篇文章要讲的，是一种双功能抗癌疫苗，既可以刺激免疫系统识别和攻击癌细胞，以达到癌症治疗的目的，又能预防癌症的复发。

2023 年 1 月 4 日，Science Translational Medicine 杂志发表的一项研究中，来自哈佛医学院布莱根妇女医院的研究团队开发了一种新的细胞疗法来消除肿瘤，并诱导长期免疫力、训练免疫系统，使其能够预防癌症复发。该团队在致命的胶质母细胞瘤的小鼠模型中测试了他们的双效癌症杀伤疫苗，并取得了安全、有效的结果。

在这项研究中，科学家们正在利用一种新的方法将癌细胞转化为有效的抗癌剂。「我们的团队追求一个简单的想法：将癌细胞转化为癌症杀手和疫苗，」该研究的通讯作者 Khalid Shah 表示，「利用基因工程，我们正在重新利用癌细胞来开发一种杀死肿瘤细胞并刺激免疫系统破坏原发性肿瘤和预防癌症的治疗方法。」

图片来源：Science Translational Medicine

癌症疫苗是一个活跃的研究领域，大部分的研究是基于已知灭活的肿瘤细胞，可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应。然而，这一方法的疗效也存在一定限制，因为它们不能在诱导免疫反应之前杀死肿瘤细胞。

在这项研究中，研究团队没有使用灭活的肿瘤细胞，而是重新利用了活肿瘤细胞。与灭活的肿瘤细胞不同，活的肿瘤细胞能够定位和靶向肿瘤，可以长距离返回其肿瘤细胞的部位，就像归巢的鸽子返回栖息地一样。

利用这一独特的特性，该研究团队使用基因编辑工具 CRISPR-Cas9 在活的肿瘤细胞上进行编辑，并重新利用它们来释放肿瘤细胞杀伤剂。他们首先利用 CRISPR-Cas9 敲除干扰素 β（IFNβ）受体，将干扰素 β 敏感的肿瘤细胞改造为耐药的肿瘤细胞。随后，他们将肿瘤细胞设计为释放免疫调节剂 IFNβ 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。

图片来源：Science Translational Medicine

这些工程治疗性肿瘤细胞（ThTCs）通过诱导 caspase 介导的癌细胞凋亡，下调癌症相关成纤维细胞表达的血小板衍生生长因子受体 β，激活抗肿瘤免疫细胞运输和抗原特异性 T 细胞激活信号，消除了小鼠中已存在的胶质母细胞瘤。

研究团队在原发性、复发性和转移性小鼠癌症模型以及人源性小鼠模型（包括携带来自人类的骨髓、肝脏和胸腺细胞）中测试了他们改造的工程治疗性肿瘤细胞，结果显示能够带来生存益处和长期免疫。

图片来源：Science Translational Medicine

此外，他们还在癌细胞中建立了一个双重安全开关。研究团队在 ThTCs 中加入由单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）胸苷激酶和雷帕霉素激活的 caspase 9，需要时激活这一开关，可以根除 ThTCs，以确保这一方法的安全性。

这种双效细胞疗法在小鼠模型中表现出安全、适用和有效，代表了一种有前途的实体肿瘤细胞免疫疗法，并为临床转化奠定了路线图。

该研究的通讯作者 Khalid Shah 表示：「我们的目标是采取一种创新但可转化的方法，以便我们能够开发一种治疗性的癌症杀伤疫苗，最终将对医学产生持久影响。Shah 及其同事指出，这种治疗策略适用于更广泛的实体瘤，并且有必要对其应用进行进一步研究。